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作者：Yun

導(dǎo)言：最近加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院和路德維希癌癥研究所加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員發(fā)現(xiàn)DNA的破碎是抗癌藥耐藥性的驅(qū)動(dòng)力，從而可以合理設(shè)計(jì)藥物聯(lián)合療法防止癌癥患者產(chǎn)生耐藥性，改善其治療效果。

癌癥是世界上最大的健康危機(jī)之一，與某些疾病不同，癌癥是一種不斷惡化、不斷耐藥、不斷復(fù)發(fā)的疾病。

“色鱗病”一詞的字面意思是“染色體破碎”。經(jīng)歷了染色體去除的染色體首先分裂成許多片段，然后通過DNA修復(fù)隨機(jī)重新連接在一起，最終發(fā)生非同源末端連接。最近有研究人員發(fā)現(xiàn)破碎的染色體會(huì)使癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。

該研究由加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院和路德維希癌癥研究所加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員組織，并于12月23日發(fā)表在《Nature》期刊上，題目為：“Chromothripsis drives the evolution of gene amplification in cancer”。文章講述了“染色體脫色”的現(xiàn)象，以及如何分解染色體，最終促進(jìn)癌細(xì)胞生長的方式。

文章發(fā)表截圖 來源：《Nature》

染色質(zhì)減數(shù)分裂或“染色體碎裂”是一種突變過程，通過該過程，一個(gè)染色體經(jīng)歷大規(guī)模的重新排列。染色體區(qū)域分裂成更小的片段，重新排列、重新連接，呈現(xiàn)出一個(gè)新的基因組。

“這些重排可以一步完成。”加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究員Ofer Shoshani博士解釋說，“在發(fā)生色桿菌病的過程中，細(xì)胞中的一條染色體破碎成許多碎片，甚至分解成數(shù)百個(gè)碎片，然后以重新排列的順序重新組裝。” 有些片段丟失了，而另一些則保留為染色體外DNA（ecDNA）。這些ecDNA中的某些元素促進(jìn)癌細(xì)胞生長并形成微小染色體。”

在癌細(xì)胞核內(nèi)部的該掃描電子顯微照片中，藍(lán)色箭頭指示染色體，橙色箭頭指示環(huán)形染色體外DNA。圖片來源：加州大學(xué)圣地亞哥分校健康科學(xué)

研究小組先前進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，在許多癌癥中，多達(dá)一半的癌細(xì)胞都攜帶促癌基因ecDNA。在當(dāng)前的研究中，研究人員采用了直接觀察染色體結(jié)構(gòu)的方法，以確定基因擴(kuò)增的步驟以及對(duì)甲氨蝶呤耐藥的潛在機(jī)制。

該團(tuán)隊(duì)對(duì)產(chǎn)生耐藥性的細(xì)胞的整個(gè)基因組進(jìn)行了測序，揭示了染色體破碎促進(jìn)了ecDNA基因的形成，這些基因使抗癌治療產(chǎn)生抗性。研究人員還觀察了染色體內(nèi)基因擴(kuò)增后，“色鱗病”如何驅(qū)動(dòng)ecDNA的形成。

研究結(jié)果表明，色桿菌病是主要驅(qū)動(dòng)因子，可加速基因組DNA重排和擴(kuò)增ecDNA，并能快速獲得對(duì)變化的生長條件的耐受性。

Shoshani說：“染色體破碎將染色體內(nèi)擴(kuò)增（內(nèi)部）轉(zhuǎn)化為染色體外（外部）擴(kuò)增，然后擴(kuò)增的ecDNA可以適應(yīng)化學(xué)療法或放射療法對(duì)DNA的損傷而重新整合到染色體位置。這項(xiàng)新研究突出了染色質(zhì)增生在癌細(xì)胞DNA中的所有關(guān)鍵階段的作用，解釋了癌細(xì)胞如何變得具有侵略性或耐藥性?！?/p>

“我們鑒定出DNA的破碎是抗癌藥耐藥性的驅(qū)動(dòng)力，以及重組破碎的染色體片段所必需的DNA修復(fù)途徑的驅(qū)動(dòng)力，從而合理設(shè)計(jì)藥物聯(lián)合療法防止癌癥患者產(chǎn)生耐藥性，改善其治療效果?！笨死锓蛱m指出。

參考資料：

【1】https://www.genengnews.com/news/shattered-chromosome-found-to-promote-cancer-cell-growth/

【2】https://medicalxpress.com/news/2020-12-shattered-chromosomes-cancer-cells-drug-resistant.html

【3】https://doi.org/10.1038/s41586-020-03064-z

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