肥胖目前已成為全球的一個(gè)主要公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。此前已有研究指出，肥胖和心臟代謝疾病密切相關(guān)，如2型糖尿病、血脂異常和非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)等。如何治療肥胖及其相關(guān)的代謝疾病成為和全球健康息息相關(guān)的重要課題。

北京時(shí)間6月8日晚23時(shí)，武漢大學(xué)團(tuán)隊(duì)在國際代謝領(lǐng)域頂尖雜志《細(xì)胞代謝》（Cell Metabolism，IF=21.567）在線發(fā)表了武漢大學(xué)團(tuán)隊(duì)完成的一項(xiàng)研究，題為“TMBIM1 is an inhibitor of adipogenesis and its depletion promotes adipocyte hyperplasia and improves obesity-related metabolic disease”。

該研究首次證明TMBIM1是一種有效抑制脂肪生成的全新因子，提示TMBIM1是治療肥胖相關(guān)代謝疾病的潛在治療靶點(diǎn)。研究的通訊作者為武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授、國家杰出青年基金獲得者李紅良等人。

論文指出，肥胖的特點(diǎn)是白色脂肪組織(WAT)過度擴(kuò)增。白色脂肪組織實(shí)際是系統(tǒng)能量穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，它合成和存儲(chǔ)甘油三酯(TGs)以滿足長期能量需求，同時(shí)在有能量需求時(shí)從甘油三酯中釋放游離脂肪酸(FFAs)。它也是一個(gè)內(nèi)分泌器官，分泌脂肪因子，如瘦素和脂聯(lián)素，調(diào)節(jié)全身代謝。

當(dāng)營養(yǎng)過剩時(shí)，白色脂肪組織會(huì)通過預(yù)先存在的脂肪細(xì)胞大小的增加(即肥大)或通過脂肪生成過程中脂肪細(xì)胞前體(APs)的分化產(chǎn)生新的脂肪細(xì)胞(即增生)這兩種方式擴(kuò)增。目前的研究普遍認(rèn)為，脂肪細(xì)胞的增生是適應(yīng)性的，有利于代謝健康，而脂肪細(xì)胞的肥大是不利的，并與病理白色脂肪組織重塑相關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，白色脂肪組織通過脂肪細(xì)胞增生的健康擴(kuò)張可以抵消肥胖的負(fù)面代謝影響。因此，識(shí)別促進(jìn)增生的新型脂肪生成調(diào)節(jié)因子可能會(huì)有助于肥胖誘導(dǎo)的代謝紊亂的有效治療。

在這項(xiàng)研究中，通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)跨膜BAX抑制劑motif-containing 1 (TMBIM1)是脂肪形成的抑制劑。脂肪前體細(xì)胞中TMBIM1功能的獲得或喪失分別能抑制或促進(jìn)脂肪的形成。

在小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞前體特異性TMBIM1敲除(KO)小鼠表現(xiàn)出白色脂肪組織增生，并能改善肥胖引起的系統(tǒng)代謝紊亂；而TMBIM1過表達(dá)的小鼠則有著相反的作用，脂肪細(xì)胞肥大且代謝紊亂進(jìn)一步惡化。此外，成熟脂肪細(xì)胞特異性Tmbim1敲除不影響白色脂肪組織細(xì)胞數(shù)量或營養(yǎng)穩(wěn)態(tài)。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步從分子機(jī)制上研究得出，TMBIM1結(jié)合并促進(jìn)E3泛素連接酶NEDD4的自泛素化從而加速其降解，而NEDD4發(fā)揮穩(wěn)定脂肪生成關(guān)鍵促進(jìn)因子PPARγ的作用。因此，TMBIM1是通過降低PPARγ的穩(wěn)定性而抑制脂肪生成。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，他們的數(shù)據(jù)顯示，脂肪前體細(xì)胞TMBIM1是一種有效的脂肪形成抑制因子。他們?cè)谡撐目偨Y(jié)中寫道，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)有助于目前對(duì)脂肪形成的理解，并為肥胖相關(guān)代謝紊亂的治療提供了新的可能性。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00231-X