原創(chuàng) 白寧 品玩

作者｜白寧

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12月8日，新冠單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法（此前稱(chēng)BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法）獲得中國(guó)藥品監(jiān)督管理局的應(yīng)急批準(zhǔn)上市，用于治療新冠病毒。

這是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市的單抗藥物，也是中國(guó)首個(gè)全自主研發(fā)的抗新冠病毒特效藥，由清華大學(xué)與深圳市第三人民醫(yī)院及騰盛博藥合作研發(fā)而成。

消息一出，瞬時(shí)點(diǎn)燃了網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)，如今，當(dāng)子彈飛了足夠長(zhǎng)的時(shí)間，諸多針對(duì)性研究和討論部分塵埃落定之后，我們或許可以更全面地了解這款藥。

突破

首當(dāng)其沖的，自然是“0”的突破。

在此之前，根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳于2021年4月14日公布的最新版《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版 修訂版）》，新冠肺炎患者在醫(yī)院使用的抗病毒治療藥物是在臨床觀察研究中可能具有一定效果的治療藥物，診療方案特別標(biāo)注目前對(duì)這些藥物的態(tài)度是“試用”，需要“在臨床應(yīng)用中進(jìn)一步評(píng)價(jià)療效”：

1、α—干擾素：成人每次500萬(wàn)U或相當(dāng)劑量，加入滅菌注射用水2ml，每日2次，霧化吸入，療程不超過(guò)10天；

2、利巴韋林：建議與干擾素（劑量同上）或洛匹那韋/利托那韋（成人200mg/50mg/粒，每次2粒，每日2次）聯(lián)合應(yīng)用，成人500mg/次，每日2至3次靜脈輸注，療程不超過(guò)10天；

3、磷酸氯喹：用于18~65歲成人。體重大于50kg者，每次500mg，每日2次，療程7天；體重小于50kg者，第1、2天每次500mg，每日2次，第3~7天每次500mg，每日1次；

4、阿比多爾：成人200mg，每日3次，療程不超過(guò)10天。

而根據(jù)安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法藥物（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“安/羅聯(lián)合療法”)的研發(fā)責(zé)任人，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、全球健康與傳染病研究中心主任張林琦介紹，安/羅聯(lián)合療法藥物通過(guò)靜脈注射的方式進(jìn)入患者身體，只需要40分鐘，便可在患者體內(nèi)產(chǎn)生抗體，“馬上起效”。這與上述的各種“試用”藥物的療效堪稱(chēng)天差地別。

安/羅聯(lián)合療法針對(duì)的患者是新型冠狀病毒檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，同時(shí)伴有進(jìn)展為重型COVID-19危險(xiǎn)因素的成人和青少年（≥12歲，體重≥40 kg）患者。另外，雖然主要作用以治療為主，但因?yàn)榭贵w在體內(nèi)可存留9~12個(gè)月，對(duì)預(yù)防感染也有一定作用。

在央視“對(duì)話”欄目的采訪中，鐘南山說(shuō)：“這款藥不但對(duì)重癥病人有效果，使用了以后還有比較高的抗體，對(duì)有免疫缺陷的病人，有預(yù)防作用?！?/p>

安/羅聯(lián)合療法中起作用的是中和抗體。所謂中和抗體，就是可以中和病毒的活性抗體。新冠病毒想要侵入人體，需要利用自身表面的刺突蛋白與細(xì)胞結(jié)合，就像“小偷偷開(kāi)房門(mén)時(shí)使用的鑰匙”。中和抗體可以提前與病毒刺突蛋白的某個(gè)片段作用，從而阻斷這種結(jié)合，讓病毒撬“門(mén)”失敗。

從這款中和抗體的命名——安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法——可以得知，這款藥物使用了兩個(gè)新冠病毒抗體，即安巴韋單抗和羅米司韋單抗，作為一個(gè)組合。

在中和抗體型藥物研發(fā)領(lǐng)域，選擇組合抗體是一種常見(jiàn)的策略。因?yàn)閱蝹€(gè)中和抗體的靶點(diǎn)針對(duì)性太強(qiáng)（靶點(diǎn)即藥物與機(jī)體生物的結(jié)合部位），萬(wàn)一病毒變異，靶點(diǎn)失效，很容易導(dǎo)致藥物失效，聯(lián)合型的抗體相當(dāng)于雙重保障。目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）緊急授權(quán)的中和抗體藥物中，聯(lián)合型抗體有3種，分別為禮來(lái)LY-CoV016/LY-CoV555、再生元（Regeneron）REGN10933/REGN10987和阿斯利康A(chǔ)ZD8895/AZD1061。

張林琦展示安巴韋單抗（藍(lán)色藥瓶）和羅米司韋單抗（紅色藥瓶）

安/羅聯(lián)合療法所用的抗體BRII-196、BRII-198是從206對(duì)抗體中精心挑選出來(lái)的，可以結(jié)合在新冠病毒刺突蛋白的受體結(jié)合區(qū)的不同表位。其中，BRII-196與新冠病毒刺突蛋白結(jié)合的部位屬于高度保守區(qū)域，可以降低產(chǎn)生突變與逃逸的概率，另一個(gè)抗體BRII-198和新冠病毒刺突蛋白結(jié)合的部位避開(kāi)了和BRII-196結(jié)合點(diǎn)重疊的區(qū)域，在另一個(gè)表位。這一組合能夠很好的對(duì)體內(nèi)的新冠病毒進(jìn)行抑制，確保其不會(huì)與人體細(xì)胞相結(jié)合，從而使得患者的情況可以得到明顯好轉(zhuǎn)。

根據(jù)張林琦介紹，這樣的聯(lián)合會(huì)有組合拳的效果，即便病毒發(fā)生了變異，導(dǎo)致一個(gè)抗體失效，還有另一個(gè)抗體保底，所以依然可以有效應(yīng)對(duì)。

12月5日，騰盛博藥發(fā)布了ACTIV-2研究3期臨床試驗(yàn)分析的基于患者總?cè)藬?shù)的關(guān)鍵性數(shù)據(jù)分析結(jié)果。數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH），安/羅聯(lián)合療法的二期和三期臨床試驗(yàn)的流程設(shè)計(jì)和執(zhí)行均由此機(jī)構(gòu)主導(dǎo)。整個(gè)研究在全球多個(gè)臨床試驗(yàn)中心開(kāi)展，包括美國(guó)、巴西、南非、墨西哥、阿根廷和菲律賓，研究包含了2021年1月至7月全球SARS-CoV-2 變異株快速出現(xiàn)期入組的847例入組患者，依據(jù)嚴(yán)格的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。在此期間，騰盛博藥只負(fù)責(zé)提供試驗(yàn)所需藥物。

根據(jù)公布出來(lái)的結(jié)果，可以得到以下信息：

與安慰劑相比，安/羅聯(lián)合療法將臨床進(jìn)展為重度疾病高風(fēng)險(xiǎn)的COVID-19門(mén)診患者的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低80%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。

治療組在28天內(nèi)無(wú)患者死亡，而安慰劑組有9例患者死亡。

安全性方面，與安慰劑組相比，安/羅聯(lián)合療法治療組的3級(jí)或以上不良事件較少，且未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或輸液反應(yīng)。

在目前已獲得官方許可的四款中和抗體聯(lián)合療法中，這是三期臨床表現(xiàn)最好的數(shù)據(jù)。

再生元（Regeneron）REGN10933/REGN10987：2020年9月29日再生元公布了第一階段275人的臨床數(shù)據(jù)，并在10月28日公布了另外524人的臨床數(shù)據(jù)。除此研究外，再生元還在開(kāi)展多項(xiàng)臨床研究?？傮w臨床數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，兩個(gè)劑量REGN-COV2（2.4g和8g）都可更快緩解患者臨床癥狀，降低門(mén)診患者就醫(yī)次數(shù)（包括住院、急診等）。REGN-COV2可以將門(mén)診患者就醫(yī)次數(shù)降低57%（2.8% vs 6.5%），可以將具有一個(gè)或多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素（包括年齡>50歲、BMI>30、心血管疾病、代謝疾病、肺部疾病、慢性肝病、慢性腎病、免疫低下）的高風(fēng)險(xiǎn)患者的就醫(yī)次數(shù)降低72%。

禮來(lái)LY-CoV016/LY-CoV555：2021年1月26日，禮來(lái)公司在其官網(wǎng)宣布，禮來(lái)中和抗體bamlanivimab（LY-CoV555）和etesevimab（LY-CoV016）聯(lián)合療法可將COVID-19住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低70％，達(dá)到了III期BLAZE-1臨床試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)。

阿斯利康A(chǔ)ZD8895/AZD1061：2021年10月公布的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，輕度非住院患者通過(guò)肌肉注射600毫克劑量AZD7442，發(fā)生重癥或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低50%；在對(duì)出現(xiàn)癥狀五天內(nèi)接受治療的參與者進(jìn)行的預(yù)先分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，AZD7442將發(fā)生重癥或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低67%。

當(dāng)然，這些數(shù)據(jù)中不論降低了80%還是70%，還都只是在臨床試驗(yàn)中得出的結(jié)果，在真正投入市場(chǎng)之后，隨著臨床數(shù)據(jù)的增加，數(shù)據(jù)還會(huì)發(fā)生變化，增高或降低都有可能。

突變毒株的考驗(yàn)

隨著新冠病毒的突變，無(wú)論是哪種類(lèi)型的抗體，都將面臨病毒免疫逃逸的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)橹泻涂贵w識(shí)別的位點(diǎn)都只是刺突蛋白上極小的一個(gè)片段。如果病毒在這個(gè)位點(diǎn)上發(fā)生了突變，那么針對(duì)這個(gè)位點(diǎn)作用的中和抗體療效就會(huì)受影響，中和效率會(huì)下降，乃至完全喪失中和能力。于是，重新測(cè)試抗體的抗病毒性也就成了必選項(xiàng)。

檢驗(yàn)病毒突變對(duì)現(xiàn)有抗體藥物或疫苗影響的一種重要手段是病毒實(shí)驗(yàn)。

今年11月以來(lái)，變異株Omicron出現(xiàn)。它被認(rèn)為是目前最強(qiáng)的變異毒株，其刺突蛋白產(chǎn)生了32處突變。這么多的突變很有可能影響中和抗體識(shí)別的位點(diǎn)，進(jìn)而威脅單克隆抗體藥物的有效性。

12月23日，北京大學(xué)謝曉亮研究組在《Nature》上發(fā)表論文《Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies》，檢測(cè)了Omicron的突變對(duì)9種獲得監(jiān)管部門(mén)授權(quán)緊急使用的抗體藥物的影響。

實(shí)驗(yàn)表明，針對(duì)Omicron，禮來(lái)、再生元、阿斯利康的聯(lián)合單抗都分別呈現(xiàn)出不同程度的失效，只有Vir-7831與DXP-604能抑制Omicron突變株。其中，Vir-7831所在位點(diǎn)屬于保守位點(diǎn)，而DXP-604則是由國(guó)內(nèi)藥企丹序生物與北大謝曉亮團(tuán)隊(duì)共同研發(fā)的單抗藥物，目前正在國(guó)內(nèi)開(kāi)展二期臨床試驗(yàn)。

北大團(tuán)隊(duì)檢測(cè)了九種單克隆抗體藥中和不同新冠病毒突變株的效力。研究人員從新冠康復(fù)者以及疫苗接種者體內(nèi)提取血清，觀察不同稀釋倍數(shù)的血清阻斷真病毒或人工構(gòu)建的假病毒感染細(xì)胞的能力。如果一個(gè)突變株需要更多的血清來(lái)中和，那么就意味著對(duì)于這個(gè)突變株，血清里的中和抗體能力下降了。

此外，論文顯示騰盛博藥獲批聯(lián)合療法中的抗體BRII-196對(duì)Omicron失活，但未顯示另一個(gè)抗體BRII-198的結(jié)果。

同一天，發(fā)表在《Nature》上的另一篇論文《Striking antibody evasion manifested by the Omicron variant of SARS-CoV-2》顯示，針對(duì)Omicron突變株的中和實(shí)驗(yàn)中，全球有代表性的19個(gè)中和抗體里僅有BRII-198仍顯示有效。論文由華裔病毒學(xué)家、哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授何大一團(tuán)隊(duì)撰寫(xiě)，文中補(bǔ)充，由于Omicron還有一些具有更多突變的分支，抗體是否仍有效需進(jìn)一步檢測(cè)。

另外，清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)室近期也針對(duì)Omicron突變株做了中和實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示BRII-196中和Omicron的效果的確下降明顯，但BRII-198仍然保持活性，中和效果甚至相比其他突變毒株略有上升。

不過(guò)，不論安/羅聯(lián)合療法的中和抗體在體外實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證有效還是無(wú)效，結(jié)果都僅供參考，因?yàn)檫@些實(shí)驗(yàn)都不是在人體上進(jìn)行。張林琦說(shuō)，“金標(biāo)準(zhǔn)一定是臨床上的，我們需要更多流行病的數(shù)據(jù)、更多當(dāng)?shù)嘏R床一線醫(yī)生的研究結(jié)果，才能知道病毒的致死率和傳播率到底怎么樣，逃逸能力有多強(qiáng)。對(duì)于整個(gè)科學(xué)界都是這樣，不到臨床，很難下結(jié)論?！?/p>

疫苗還需要么

隨著國(guó)內(nèi)外多款新冠治療藥物的出現(xiàn)，開(kāi)始有人宣稱(chēng)，人們不需要疫苗了。和現(xiàn)實(shí)狀況相比，這實(shí)在是一個(gè)很大的誤解。

以中和抗體為例，雖然抗體藥物通過(guò)改造可以在人體內(nèi)保持較長(zhǎng)的活性，但是每出現(xiàn)一個(gè)新變異株都需要重新測(cè)定活性。而且Omicron已經(jīng)證明，因?yàn)閱慰顾幬锏陌邢蛐院軓?qiáng)，雖然通過(guò)混合使用可以擴(kuò)大作用的范圍，但如果病毒的變異性過(guò)強(qiáng)，病毒逃逸的可能性依然很大。

根據(jù)張林琦的介紹，中和抗體藥物的生產(chǎn)周期需要4到5個(gè)月。因?yàn)榭贵w是活細(xì)胞在自然生長(zhǎng)過(guò)程中經(jīng)過(guò)發(fā)酵產(chǎn)出的，在此基礎(chǔ)上，再經(jīng)過(guò)提純、過(guò)濾等一系列工藝流程，才能得到藥物，而且產(chǎn)能還極其有限。

又因?yàn)槌杀靖甙?，所以單抗藥物售價(jià)也頗高。目前國(guó)外同類(lèi)藥物的價(jià)格是2100美金/針，這還是購(gòu)買(mǎi)量達(dá)幾百萬(wàn)份的政府采購(gòu)價(jià)。國(guó)內(nèi)價(jià)格雖然可能比國(guó)外低，也依然會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于疫苗。

而依照目前的病毒變異情況，隨著對(duì)病毒和中和抗體的熟悉，雖然在實(shí)驗(yàn)室里挑選中和抗體的整個(gè)研發(fā)流程會(huì)被縮短，但是規(guī)模化生產(chǎn)階段所需的時(shí)間是無(wú)法大規(guī)?？s短的，所以病毒變異的速度很可能比藥物上市研發(fā)速度的更快。相比之下，接種疫苗可以產(chǎn)生很多不同的抗體，即便一部分抗體可能因?yàn)椴《就蛔兪Щ睿话闳詴?huì)保留一些有效的抗體。

所以即便中和抗體藥物讓我們?cè)趯?duì)抗新冠肺炎的過(guò)程中擁有了更多的主動(dòng)權(quán)，在現(xiàn)實(shí)中，依然不能放棄疫苗，需要堅(jiān)持預(yù)防為主，治療藥物為輔的雙線并行。過(guò)去的經(jīng)驗(yàn)也告訴我們，在抵抗傳染性疾病上，前期的預(yù)防永遠(yuǎn)是第一位的。

*參考資料：

Omicron突變株橫空出世，新冠抗體藥物扛得住嗎？

《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版 修訂版）》

《Striking antibody evasion manifested by the Omicron variant of SARS-CoV-2》

《Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies》

《對(duì)話》 20211218 新冠特效藥的速度與激情

《面對(duì)面》 20211219

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原標(biāo)題：《中國(guó)的新冠病毒特效藥來(lái)了，這對(duì)我們意味著什么？》

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