2011年，美國賓夕法尼亞大學(xué)教授Carl H. June等人在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了一項重磅研究，介紹了一種新的治療方法，即用自身T細(xì)胞的“基因工程版”治療難治性和復(fù)發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞白血病患者。這就是隨后在全球掀起研究和治療高潮的CAR-T療法。

現(xiàn)年69歲的Carl H. June被譽為“CAR-T之父”，現(xiàn)為賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院終身教授、帕克癌癥免疫治療研究所所長以及細(xì)胞免疫治療中心主任，是美國醫(yī)學(xué)院院士、美國藝術(shù)與科學(xué)院院士。他同時也是細(xì)胞治療明星企業(yè)Tmunity Therapeutics及Xcyte Therapies Inc.的核心創(chuàng)始人。

2019年10月21日，CAR T細(xì)胞治療開創(chuàng)者之一Carl H. June教授訪問上?？萍即髮W(xué)。

CAR-T（嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞）療法是近年來大熱的過繼性免疫治療之一，而過繼性免疫治療、免疫檢查點抑制劑療法以及癌癥疫苗都被稱為癌癥免疫治療，即利用機體自身免疫系統(tǒng)的力量對抗癌癥的治療策略。

具體到CAR-T療法，就是基因工程合成受體轉(zhuǎn)導(dǎo)患者T細(xì)胞以靶向癌細(xì)胞表面抗原，以介導(dǎo)抗腫瘤作用。通俗來說，就是收集和使用患者自己的免疫細(xì)胞來治療他們的病情，T細(xì)胞被修飾以識別和攻擊癌細(xì)胞，最終的CAR-T細(xì)胞重新被輸回患者體內(nèi)。2017年，該療法被美國FDA批準(zhǔn)治療白血病和淋巴瘤，即諾華公司的CAR-T療法Kymriah（tisagenlecleucel），這也是全球首個獲批的CAR-T療法。 

類似tisagenlecleucel這樣的靶向CD19的嵌合抗原受體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品在造血系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中取得了顯著的療效。然而，Carl H. June等人認(rèn)為，CAR-T細(xì)胞在急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)中的功能持久性是持久臨床反應(yīng)的關(guān)鍵特征，但長期持久性CAR-T細(xì)胞的特征尚未被廣泛研究，我們對此知之甚少。 

北京時間2月3日凌晨，頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）在線發(fā)表了一項由賓夕法尼亞大學(xué)、費城兒童醫(yī)院、諾華生物醫(yī)學(xué)研究所等團隊的研究人員聯(lián)合完成的一項研究，題為“CD4+ CAR-T細(xì)胞持續(xù)存在下長達十年的白血病緩解”（ Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells）。

賓夕法尼亞大學(xué)病理與檢驗醫(yī)學(xué)研究教授J. Joseph Melenhorst是這項最新研究的通訊作者和第一作者，Carl H. June也是這項研究的作者之一。Carl H. June等人在上述2011年上發(fā)表的研究中報道了2010年7月被納入CAR-T療法1期臨床試驗的患者。此次他們研究了2名在2010年獲得完全緩解的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的CAR-T細(xì)胞。

抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療CLL長期反應(yīng)的效應(yīng)物和靶點的分子跟蹤。

他們在這項研究中發(fā)現(xiàn)，CAR-T細(xì)胞在輸注超過10年后仍可檢測到，在2名患者中均有持續(xù)緩解。值得注意的是，2名患者中都出現(xiàn)了高度激活的CD4+細(xì)胞群。研究團隊觀察到抗白血病反應(yīng)的兩個明顯階段：以CD8+或CD4-CD8-helios γδ CAR-T細(xì)胞為特征的初始階段；隨后幾年，CD4+ CAR-T細(xì)胞占主導(dǎo)優(yōu)勢。這些細(xì)胞繼續(xù)表現(xiàn)出腫瘤細(xì)胞殺傷特性和持續(xù)的增殖。 

研究提到，患者1在9.3年檢測到的CAR-T細(xì)胞僅為CD4+，這是一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，使得研究團隊重新思考，CD4+ T細(xì)胞可能是對CD19表達細(xì)胞的細(xì)胞毒性的主要原因。

患者1在9.3年的CAR-T細(xì)胞中功能激活、代謝重編程和抗原驅(qū)動信號的證據(jù)。

研究認(rèn)為，2名白血病患者長達十年的緩解，是由于改良的免疫細(xì)胞(即CAR-T細(xì)胞)的持續(xù)存在，這些免疫細(xì)胞會激發(fā)針對癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)。這些病例代表了持久的CAR-T細(xì)胞反應(yīng)，并提供了治療效果可能持續(xù)多久的見解。

研究團隊總結(jié)道，這些發(fā)現(xiàn)幫助我們理解CAR-T細(xì)胞與白血病的抗癌反應(yīng)和長期緩解相關(guān)的特征。