原創(chuàng) 凌駿 醫(yī)學(xué)界

“我們需要注意的是，在前沿醫(yī)學(xué)研究上不能過(guò)于樂(lè)觀和激進(jìn)?！?/p>

撰文 | 凌駿

來(lái)源 | “醫(yī)學(xué)界”公眾號(hào)

“患者能存活兩個(gè)月已經(jīng)超出了預(yù)期?！?/p>

今天，得知首例豬心移植患者死亡后，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院副院長(zhǎng)、上海市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、上海醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)主任委員朱同玉教授對(duì)“醫(yī)學(xué)界”表示。

3月9日，美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（UMMC）宣布，全球首位移植基因編輯豬心臟患者，57歲的David Bennett死亡。

Bennett的死亡消息轟動(dòng)了業(yè)界。2022年1月7日，他接受了豬心移植，術(shù)后并未出現(xiàn)超急性免疫排斥反應(yīng)，5天后撤掉了體外膜肺氧合設(shè)備（ECMO），接下去幾周移植的心臟功能穩(wěn)定，沒(méi)有任何排斥跡象。

目前David Bennett的具體死因尚不明確。UMMC表示，Bennett病情于幾天前惡化，被施以姑息治療，其他詳細(xì)信息待主治醫(yī)生進(jìn)一步徹底檢查，此后會(huì)發(fā)表在醫(yī)學(xué)期刊上。

Bennett與主治醫(yī)生

患者死亡，可能的原因是什么？

“雖然最終死亡，但作為異種器官移植，存活兩個(gè)月，移植心臟保持功能，已經(jīng)是人類移植醫(yī)學(xué)史上的重大突破?！敝焱窠淌谡f(shuō)。

2021年10月，因患復(fù)雜性遺傳性心臟病致終末期心衰，David Bennett進(jìn)入U(xiǎn)MMC接受治療。多家美國(guó)移植中心評(píng)估認(rèn)為，Bennett的心律失常嚴(yán)重，不適合植入人工心臟，但其基礎(chǔ)情況又沒(méi)資格進(jìn)入人體器官移植等候名單。

根據(jù)“同情使用”要求，2021年12月31日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了“豬心移植”的手術(shù)緊急授權(quán)。手術(shù)在一周后進(jìn)行，結(jié)果被認(rèn)為是異種器官移植史上另一全新的里程碑：

豬心移植后并沒(méi)有立即發(fā)生排斥反應(yīng)，還持續(xù)了一個(gè)多月的功能。而此前一次，1984年美國(guó)加利福尼亞州一名嬰兒接受了狒狒的心臟移植，術(shù)后僅存活了21 天。

今年1月，David Bennett 接受豬心移植手術(shù)

這次的移植最初能獲得成功，重要原因之一是相應(yīng)的豬經(jīng)過(guò)了基因編輯：

敲除3個(gè)排異反應(yīng)相關(guān)基因，以降低人體免疫系統(tǒng)的攻擊性排異反應(yīng)；

敲除1個(gè)生長(zhǎng)基因，以防止移植后豬心繼續(xù)生長(zhǎng)；

6個(gè)人類基因被編輯、插入供體豬的基因組內(nèi)，讓豬的器官對(duì)人類免疫系統(tǒng)更耐受。

而在David Bennett去世前，根據(jù)院方此前發(fā)布的信息，他的身體也在緩慢恢復(fù)。2月，醫(yī)院還發(fā)布了他在與理療師一起觀看橄欖球比賽的視頻。

關(guān)于死因的推測(cè)，器官排斥、感染和其他并發(fā)癥，甚至患者基礎(chǔ)身體情況都有可能是原因。

朱同玉教授推測(cè)最大的原因可能還是排斥反應(yīng)。

“盡管患者順利度過(guò)了術(shù)后的超急性排斥反應(yīng)，但急性和慢性排斥反應(yīng)仍然是擺在移植界的一個(gè)重大障礙?！敝焱窠淌谡f(shuō)，“盡管供體豬經(jīng)過(guò)了基因編輯，但它和人的基因組差異畢竟不在一個(gè)數(shù)量級(jí)上，未來(lái)我們還需要很長(zhǎng)的時(shí)間去摸索和優(yōu)化方案。”

同時(shí)，也不排除感染的情況的存在?！皳?jù)我初步了解，此次豬心移植后的免疫治療方案要比人和人間的常規(guī)方案強(qiáng)上不少，而這些藥物的使用可能會(huì)對(duì)人體免疫系統(tǒng)造成嚴(yán)重抑制?！?/p>

據(jù)UMMC此前透露，醫(yī)生在術(shù)后對(duì)Bennett使用了一款創(chuàng)新藥物，以此預(yù)防器官移植手術(shù)后的排異反應(yīng)?！斑@可能也意味著我們需要對(duì)這些藥物的使用進(jìn)行更多評(píng)估?！敝焱窠淌谡f(shuō)。

據(jù)悉，海外的相關(guān)專家希望UMMC的研究團(tuán)隊(duì)能盡早在醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表David Bennett身體對(duì)豬心的反應(yīng)，以此為學(xué)界提供更多的研究資料。

3月9日，UMMC發(fā)布官方悼念，心臟異種移植項(xiàng)目臨床主任Bartley P. Griffith博士稱，感謝Bennett先生對(duì)人類移植領(lǐng)域獨(dú)特且歷史性的貢獻(xiàn)，我們獲得了寶貴的資料，了解到轉(zhuǎn)基因豬的心臟可以在人體內(nèi)正常運(yùn)作，同時(shí)免疫系統(tǒng)得到充分抑制。

會(huì)降低學(xué)界對(duì)“異種移植”的期望嗎？

David Bennett的死亡是否會(huì)影響異種移植領(lǐng)域的臨床研究進(jìn)程？

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年約200萬(wàn)人需要器官移植。全球科學(xué)家試圖通過(guò)多種途徑解決移植器官的短缺問(wèn)題，而異種器官移植就是其中最前沿并具有應(yīng)用前景的方式之一。

由于豬和人在食性、代謝水平等方面接近，體溫、心率，以及一些器官的“性能參數(shù)”也和人類相近，它常被作為異種移植的最佳選擇。

今年1月20日，美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校（UAB）醫(yī)學(xué)院研究人員為一名腦死亡的患者植入“基因改造豬”的腎臟，術(shù)后腎臟成功運(yùn)作?！皵?shù)百萬(wàn)患者的希望都寄托在這個(gè)項(xiàng)目上。”當(dāng)時(shí)UAB稱，一旦獲得FDA批準(zhǔn)，將于今年開始在“活體患者”中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

而由于Bennett的死亡，援引“美聯(lián)社”的觀點(diǎn)，根據(jù)最近的案例，我們面臨的問(wèn)題是，還有哪些證據(jù)可以說(shuō)服FDA允許進(jìn)行臨床試驗(yàn)，即就算移植失敗，也不至于讓患者立刻死亡。

“美聯(lián)社”稱，海外專家認(rèn)為Bennett的死不應(yīng)該減緩研究如何使用動(dòng)物器官拯救人類生命的努力。

“我認(rèn)為對(duì)于FDA的專家來(lái)說(shuō)，Bennett的死亡結(jié)果應(yīng)該在意料之內(nèi)?！敝焱窠淌诟嬖V“醫(yī)學(xué)界”，“事實(shí)上，他能存活兩個(gè)月已經(jīng)是非常理想的結(jié)果了，我不覺(jué)得這會(huì)對(duì)未來(lái)進(jìn)一步開展異種移植研究產(chǎn)生負(fù)面影響?！?/p>

“我們反而需要注意的是，在前沿醫(yī)學(xué)研究上不能過(guò)于樂(lè)觀和激進(jìn)?！敝焱窠淌诒硎荆舜蜦DA緊急授權(quán)手術(shù)是基于“同情使用”，患者已無(wú)路可走，“而在真正進(jìn)入大型人體臨床試驗(yàn)前，科學(xué)家還需要進(jìn)一步探索更多的途徑。比如，是不是可以在體外模擬人的免疫環(huán)境，從而評(píng)估不同基因編輯器官的異種移植結(jié)果?！?/p>

“同時(shí)，最終到底需要編輯豬的多少基因？編輯哪些基因？如何進(jìn)一步建立完善的人畜共患病和免疫學(xué)評(píng)價(jià)體系？都還要進(jìn)一步的臨床研究?！?/p>

“我們不能操之過(guò)急，但也不能原地不動(dòng)，需要盡快地行動(dòng)起來(lái)?！敝焱窠淌诳偨Y(jié)道。

四川省人民醫(yī)院器官移植研究所副所長(zhǎng)潘登科研究員則對(duì)“生物世界”表示，人類首例同種心臟移植僅存活18天，但徹底改變了當(dāng)時(shí)器官移植的老格局。今天，人類首例基因工程豬異種心臟移植存活了兩個(gè)月整，無(wú)疑也可以改變這一領(lǐng)域的新格局。

Griffith博士也在悼念中稱：“與任何世界上首創(chuàng)的移植手術(shù)一樣，這一次帶來(lái)了寶貴的見(jiàn)解，有望為移植外科的醫(yī)生提供信息，為未來(lái)的患者提供更多的希望?！?/p>

參考文獻(xiàn)：

1.Patient in Groundbreaking Heart Transplant Dies，https://www.nytimes.com/2022/03/09/health/heart-transplant-pig-bennett.html

來(lái)源：醫(yī)學(xué)界

責(zé)編：鄭華菊

校對(duì)：臧恒佳

制版：薛嬌

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