約一年前，美國食品和藥物管理局(FDA)加速審批了治療阿爾茨海默病的新型藥物aducanumab，藥品上市后不斷引發(fā)爭議。據(jù)《自然》雜志（www.nature.com）報道，就在近日，美國聯(lián)邦立法者試圖修改導(dǎo)致該藥物獲得批準(zhǔn)的這一流程。

負(fù)責(zé)監(jiān)督藥物安全和生物醫(yī)學(xué)研究的美國眾議院能源和商業(yè)委員會(House Committee on Energy and Commerce)上周宣布，它希望賦予FDA更大的權(quán)力，即如果一家制藥公司未能在合理的時間內(nèi)完成后續(xù)研究，F(xiàn)DA能夠撤消通過加速審批上市的藥物。

這項擬定中的條款，將作為FDA資金重新授權(quán)法案（FDA funding reauthorization bill）的一部分，或有望在9月前通過。

美國食品和藥物管理局（FDA）局長羅伯特?卡利夫(Robert Califf)承諾，將對藥品加速審批程序進(jìn)行改革。

2021年6月7日，F(xiàn)DA宣布加速審批單抗藥物aducanumab（商品名Aduhelm）上市，用于治療阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙（MCI）及輕度阿爾茨海默?。ˋD）。aducanumab由總部位于馬薩諸塞州劍橋的生物科技公司渤健(Biogen)開發(fā)，作為眾多基于β-淀粉樣蛋白假說研發(fā)的AD治療藥物之一，Aducanumab經(jīng)臨床研究顯示可以選擇性結(jié)合β-淀粉樣蛋白，清除阿爾茨海默病患者大腦中的β-淀粉樣蛋白堆積。

然而，沒有明顯證據(jù)顯示該藥物能夠減緩阿爾茨海默病患者臨床認(rèn)知衰退，盡管當(dāng)時一個獨立專家小組幾乎全票反對批準(zhǔn)該藥物，F(xiàn)DA還是加快了對該藥物的審批。FDA顧問小組三名成員隨后辭職以抗議這一決定，該批準(zhǔn)也隨后成為美國聯(lián)邦監(jiān)管機構(gòu)多項調(diào)查的對象。

Aducanuma上市后的銷售情況同樣暗淡無光。據(jù)渤健公司2021年財報，藥物自2021年6月上市以來銷售額僅300萬美元，2022年第一季度顯示，Aducanuma的銷售額為280萬美元。

Aducanumab并不是這種藥物批準(zhǔn)途徑受到抨擊的唯一原因。自啟動以來，F(xiàn)DA的藥物加速審批程序已使得279種藥物進(jìn)入市場，其中有近三分之二發(fā)生在過去十年之間。該程序變得越發(fā)普遍，這或許意味著其初衷的轉(zhuǎn)變，美國華盛頓特區(qū)非營利組織國家衛(wèi)生研究中心（National Center for Health Research）主席戴安娜·祖克曼（Diana Zuckerman）說。

圖表顯示了自1992年以來，美國經(jīng)加速審批上市的藥物增長趨勢。

“加速審批最初是針對少數(shù)藥物的特殊程序，現(xiàn)在大多數(shù)抗癌藥物正在經(jīng)歷加速或是其它的一些加急途徑?！彼f。

此外，制藥公司遲遲未能完成他們在批準(zhǔn)程序中所承諾的后續(xù)研究，而FDA在強制要求他們提供數(shù)據(jù)方面的權(quán)力有限。此次立法提案——在眾議院和參議院通過的過程中仍可能發(fā)生重大變化——或許能夠賦予FDA更大的權(quán)力。

在今年2月被任命前幾天，F(xiàn)DA局長羅伯特?卡利夫(Robert Califf)承諾，將把改革加速審批作為該機構(gòu)的優(yōu)先事項。接受《自然》采訪的研究人員也認(rèn)為，這套程序確實需要改革以保護(hù)其完整性，而擬議中的立法條例是一個良好的開端。但他們也建議加強機構(gòu)監(jiān)管，同時進(jìn)行其它改革，以進(jìn)一步防止制藥公司濫用這條藥物進(jìn)入市場的途徑。

“制藥公司并沒有按照預(yù)期使用這條加速審批的路徑，相反，太多的制藥公司寧可想方設(shè)法地尋找程序的漏洞，進(jìn)而利用漏洞。”華盛頓特區(qū)的非營利性組織“患者負(fù)擔(dān)得起的藥物”(Patients for Affordable drug)的主席大衛(wèi)·米切爾(David Mitchell)說，他是FDA審查抗癌藥物的獨立委員會的消費者代表。

有必要那么快嗎？

FDA在1992年創(chuàng)建了藥物加速審批通道，當(dāng)時主要是為了應(yīng)對艾滋病危機，使迫切需要的藥物立即進(jìn)入市場。在這一途徑下，待審批藥物療效的證明，往往依賴于替代終點（surrogate endpoints），而不是具有臨床意義的終點(如患者存活或癥狀減輕)。替代終點可能比傳統(tǒng)的臨床試驗終點更快或更容易跟蹤，例如，腫瘤收縮是癌癥藥物臨床試驗中常用的替代指標(biāo)，但這一指標(biāo)不一定與患者的直接收益相關(guān)聯(lián)。

格雷戈.岡薩維斯（Gregg Gonsalves）是美國康涅狄格州耶魯大學(xué)的流行病學(xué)家和全球健康專家，他是當(dāng)時說服FDA采用這一程序的小組成員之一。他表示:“我們推動這條加速審批的途徑被采用，是因為有人正在死去，”他說，“我本人就被檢測出艾滋病毒陽性，我感到很絕望，需要獲得希望。”

這條途徑建立后，市場中免疫藥物和抗癌藥物的數(shù)量顯著增加。其中一些藥物每年需要患者花費數(shù)十萬美元，而在許多情況下，顯示它們臨床效用的數(shù)據(jù)依然有限。岡薩維斯認(rèn)為，該程序被制藥行業(yè)采用，以加快審批速度。相比于通過標(biāo)準(zhǔn)途徑，癌癥治療藥物通過這一加速途徑獲得批準(zhǔn)，能夠平均提前三年進(jìn)入市場。

美國馬里蘭州約翰霍普金斯大學(xué)彭博公共衛(wèi)生學(xué)院(Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health)的內(nèi)科專家和流行病學(xué)家卡勒布.亞歷山大(Caleb Alexander)說，這一路徑的問題之一，在于制藥公司沒有遵守他們的協(xié)議，及時對藥物進(jìn)行上市后的研究，充分證實藥物的益處。一些研究人員質(zhì)疑，制藥公司是否有足夠的時間來產(chǎn)出這些數(shù)據(jù)。2021年的一項分析發(fā)現(xiàn)，在1992年至2016年期間獲得加速審批的藥物中，有13%到藥物沒有在五年內(nèi)轉(zhuǎn)化為全面批準(zhǔn)——在沒有轉(zhuǎn)化所需數(shù)據(jù)的情況下，它們在市場上存在的平均時間長達(dá)9.5年。

在aducanumab的案例中，F(xiàn)DA允許渤健公司用9年時間完成aducanumab的確證試驗，此后，渤健公司表示將在4年內(nèi)完成試驗。該公司發(fā)言人表示，試驗數(shù)據(jù)(尚未公布，也未經(jīng)過同行評審)顯示，一些服用該藥的患者的臨床認(rèn)知衰退有所減緩。

在經(jīng)過快速審批程序上市后，阿爾茨海默癥藥物aducanumab的后續(xù)臨床試驗仍在持續(xù)。

罕見病公司聯(lián)盟（Rare Disease Company Coalition）的一位發(fā)言人說，藥品上市后的試驗可能需要很長時間，尤其是對于進(jìn)展緩慢的疾病，如神經(jīng)退行性疾病。罕見病公司聯(lián)盟是華盛頓特區(qū)一個代表21家制藥公司的組織。此外，制藥公司招募參與者也很困難，因為人們更愿意服用經(jīng)過全面批準(zhǔn)的藥物，而不愿意冒服用安慰劑的風(fēng)險。

FDA對藥品的后續(xù)監(jiān)管能力也顯得頗為有限。祖克曼說，F(xiàn)DA并不能堅決要求一家公司停止銷售尚未獲得完全批準(zhǔn)的藥物，而只能請求該公司自愿將其撤出市場?！耙坏┮环N產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)，F(xiàn)DA就失去了巨大的影響力，”亞歷山大說。

例如，2011年，F(xiàn)DA撤銷了對用于治療乳腺癌的抗體藥物貝伐珠單抗(bevacizumab)的加速審批，理由是缺乏臨床效益。這導(dǎo)致了公眾的強烈反對，乳腺癌患者給予了情緒化的證詞，希望能夠維持藥物的批準(zhǔn)。位于康涅狄格州丹伯里的非營利組織美國罕見病協(xié)會(National Organization For Rare Disorders)在2021年的一份報告中指出，對許多人來說，加速審批程序提供了“寶貴的希望”。不過，患有多發(fā)性骨髓瘤的米切爾（Mitchell）提出了異議，他說:“FDA的工作不是給我希望。讓我活下去的不是希望，而是安全有效的藥物?！?/p>

FDA發(fā)言人杰里米?卡恩（Jeremy Kahn）在一封電子郵件中肯定地宣稱, FDA致力于確保加速審批程序的完整性，他表示，對于那些缺乏嚴(yán)重疾病治療方案選擇的人而言，他們更愿意接受新治療方法在臨床效益的“一些不確定性”。他還補充稱，絕大多數(shù)加速批準(zhǔn)藥物的臨床效益已經(jīng)得到驗證。

改變法規(guī)，還會有同樣的問題嗎？

FDA的藥物加速批準(zhǔn)程序為其它國家樹立了榜樣。但歐盟和日本賦予了藥物監(jiān)管機構(gòu)更多的權(quán)力——監(jiān)管機構(gòu)可以要求制藥公司在規(guī)定的時間內(nèi)提交驗證性試驗的數(shù)據(jù)，如果公司不這樣做，藥品的批準(zhǔn)會被撤回。

擬議中的法規(guī)變化將對FDA產(chǎn)生怎樣的效果，目前不得而知。這些條款會讓FDA更容易撤銷批準(zhǔn)，但也可能延長撤銷批準(zhǔn)的官僚流程。祖克曼說，這會削弱條款的效力。她更傾向于堅持早前的提議，即一旦確認(rèn)性試驗過期一年，批準(zhǔn)就會自動撤銷。

祖克曼還建議FDA委員會辦公室創(chuàng)建一個獨立的咨詢團(tuán)隊，以審查顧問小組所反對的批準(zhǔn)案例——就像aducanumab的情況一樣。她說:“顧問小組的絕大多數(shù)投票都是建議批準(zhǔn)，所以當(dāng)他們不建議批準(zhǔn)時，通常有一個非常好的理由。”

亞歷山大建議使用醫(yī)療保險作為杠桿。例如，位于巴爾的摩的美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心(CMS)將決定對哪些藥物提供資金。今年早些時候，由于擔(dān)心aducanumab的療效，CMS表示，它將只為參加藥物臨床試驗的人支付每年28800美元的藥物費用。

這一決定幾乎是首開先河，亞歷山大認(rèn)為，對于其它尚未獲得完全批準(zhǔn)的加速審批藥物而言，CMS也應(yīng)該考慮降低其報銷率。他說，這樣的舉動可能會“點燃制藥公司的怒火”，以促使其完成試驗。“在我們不知道藥物完整的安全性和有效性時，納稅人為什么要為藥物全價埋單?”他問。

但米切爾擔(dān)心，削減報銷將使制藥公司失去制造潛在救命藥物的動力。在骨髓瘤確診后，他認(rèn)為是三種加速審批的藥物讓他活了下來。

米切爾還認(rèn)為，在加速審批的宏大計劃中，aducanumab的失敗只是一個“小插曲”，但他表示，這讓人們更加關(guān)注某些藥物需要進(jìn)行驗證性試驗。改革并不簡單。一旦一種藥物進(jìn)入市場，米切爾說，“制藥公司并不急于找到一個理由讓它停產(chǎn)”。

盡管如此，許多研究人員和藥物安全支持者仍然渴望看到變化。祖克曼說:“我們開始試圖修正一個偏離了初心的問題，看看吧，我們已經(jīng)在這個方向上走了多遠(yuǎn)?！?/p>