原創(chuàng) 生物世界 生物世界 收錄于合集 #抗衰老 75個

撰文丨甲遇庚

編輯丨王多魚

排版丨水成文

隨著醫(yī)學(xué)水平的進(jìn)步，人類預(yù)期壽命也在逐漸延長，但女性的壽命始終要比男性長。

國家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，從2000年到2015年的15年間，男女平均預(yù)期壽命之差由3.7歲擴(kuò)大到了5.79歲。除了我國以外，世界許多國家的人口數(shù)據(jù)都顯示，在有記載的各個時期，女性壽命都要比男性長。

這是為什么呢？

科學(xué)家此前觀察到，隨著年齡增長，男性不僅會失去頭發(fā)，肌肉和膝蓋軟骨能力，他們的細(xì)胞也開始失去 Y 染色體，Y 染色體缺失的男性更有可能英年早逝，并患上各種與年齡相關(guān)的疾病。

2022年7月14日，美國弗吉尼亞大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為 “Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality” 的研究論文。

該研究表明，隨著年齡增長，雄性動物的 Y 染色體丟失會損害它們的心臟，并最終導(dǎo)致全身纖維化。這一發(fā)現(xiàn)將有助于解釋為什么男性的平均壽命比女性短，并提供了第一個確切的證據(jù)，證明 Y 染色體丟失會直接對男性健康和壽命造成有害影響。

這項(xiàng)研究提示了我們，針對 Y 染色體丟失的治療，可以幫助男性活得更久、更健康。

眾所周知，女性有兩條 X 染色體，而男性有一條 X 染色體和一條 Y 染色體。相比 X 染色體，Y 染色體顯得有些微不足道：只攜帶了71個基因，還不到 X 染色體的十分之一。

除了性別決定之外，關(guān)于 Y 染色體的生物學(xué)作用的信息還很少。因此，研究血液中 Y 染色體嵌合缺失（mLOY）有助于深入了解 Y 染色體的生理作用。

mLOY 現(xiàn)象通常發(fā)生在更新周期很短的細(xì)胞中，血液細(xì)胞就是其中之一，但不同發(fā)育來源的生殖細(xì)胞則不會發(fā)生這種情況。

造血細(xì)胞的 mLOY 現(xiàn)象是白細(xì)胞中最常見的合子后突變。這種情況發(fā)生的頻率會隨年齡和吸煙狀態(tài)的增加而增加，并與不確定潛能的克隆造血狀態(tài)有關(guān)。

目前，分析血液樣本是檢測 mLOY 最簡單的方法。研究人員已發(fā)現(xiàn)，在大約40%的70歲老人和57%的93歲老人中，至少有一些白細(xì)胞丟失了 Y 染色體；而白細(xì)胞中的 mLOY 現(xiàn)象與男性易患心臟病、癌癥、阿爾茲海默癥和其他衰老相關(guān)的疾病有關(guān)。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過使用 CRISPR-Cas9 基因編輯特異性靶向 Y 染色體著絲粒的重復(fù) DNA 序列，構(gòu)建了造血 mLOY 小鼠模型，以更好地理解血液中 Y 染色體丟失對健康的影響。他們對38只小鼠進(jìn)行了骨髓移植，并使用 CRISPR-Cas9 敲除了小鼠骨髓細(xì)胞中的 Y 染色體，然后將改變后的細(xì)胞植入骨髓已被移植的年輕雄性小鼠體內(nèi)。另外37只對照組小鼠也接受了骨髓移植，但保留了 Y 染色體。

研究人員發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組小鼠并沒有完全失去 Y 染色體，其白細(xì)胞中的 Y 染色體丟失的比例在49%-81%之間 ，這與許多存在 Y 染色體丟失的老年男性比例差不多。

隨后，研究人員觀察到，在將近兩年的時間里，缺少 Y 染色體的小鼠在此期間更有可能死亡。實(shí)驗(yàn)組小鼠中只有約40%在移植后存活了600天；而對照組小鼠的這一比例約 60% 。

此外，失去 Y 染色體的小鼠心臟也較脆弱。在大約15個月后，它們的心臟收縮強(qiáng)度下降了近20% ，并且纖維化過程在小鼠心臟中激增。這種情況導(dǎo)致心臟變硬，損害其泵血能力，從而增加了死亡風(fēng)險(xiǎn)。

他們還發(fā)現(xiàn)，骨髓移植后的小鼠并沒有清除心肌細(xì)胞中的 Y 染色體，但骨髓中產(chǎn)生的巨噬細(xì)胞會進(jìn)入心臟，使小鼠的免疫系統(tǒng)也出現(xiàn)了一系列復(fù)雜的反應(yīng)，導(dǎo)致了全身纖維化的過程。研究人員認(rèn)為，這種免疫系統(tǒng)內(nèi)的拉鋸戰(zhàn)可能會加速疾病發(fā)展。

類似事情可能正在人類中發(fā)生。研究人員隨后對來自英國生物樣本庫（UK BioBank）中15743名男性的 DNA 數(shù)據(jù)（中位隨訪時間為11.5年）進(jìn)行了三次不同類型的分析。他們確定，與染色體數(shù)量較多的男性相比，那些至少40%的白細(xì)胞失去 Y 染色體的男性死于循環(huán)系統(tǒng)疾病的可能性要高出31%。當(dāng)研究人員進(jìn)一步分析死亡原因時確定了幾種心臟疾病，包括心力衰竭。

這些研究結(jié)果表明，針對 Y 染色體丟失的治療，可以幫助男性活得更久、更健康。

研究團(tuán)隊(duì)指出，吡非尼酮（Pirfenidone）可能可以作為一種潛在的治療選擇。吡非尼酮是一種具有廣譜抗纖維化作用的吡啶酮類化合物，能防止和逆轉(zhuǎn)纖維化和瘢痕的形成。它已經(jīng)被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性肺纖維化。該藥物目前正在進(jìn)行心力衰竭和慢性腎病治療的臨床試驗(yàn)。

研究團(tuán)隊(duì)表示，Y 染色體丟失的男性對這種藥物和其他正在開發(fā)的抗纖維化藥物的反應(yīng)會很好，但還需要更多的研究來確認(rèn)這一點(diǎn)。

目前，臨床上還沒有簡單的方法來確定哪些男性的 Y 染色體丟失。該研究共同通訊作者、烏普薩拉大學(xué)遺傳學(xué)和病理學(xué)系的 Lars Forsberg 博士開發(fā)了一種成本低廉的 PCR 檢測系統(tǒng)，就像核酸檢測一樣，可以檢測 Y 染色體的丟失情況，但目前這種檢測方法還處于實(shí)驗(yàn)室使用階段。

該研究的共同通訊作者、弗吉尼亞大學(xué)的 Kenneth Walsh 教授認(rèn)為，如果人們對這項(xiàng)研究的興趣持續(xù)下去，而且它被證明在男性疾病的預(yù)后方面具有實(shí)用性，并能帶來個性化的治療方法，那么在可預(yù)見的未來，這種針對 Y 染色體丟失的檢測將成為一種常規(guī)診斷檢測。

他還表示，隨著年齡的增長，我們所有細(xì)胞的 DNA 都將不可避免地積累突變。因此，檢查 Y 染色體丟失和其他獲得性突變的研究對于開發(fā)針對這些特定突變量身定制的個性化藥物具有很大的前景。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn3100

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