·中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員李澄宇表示，應(yīng)該說，這是整個(gè)神經(jīng)元損傷再生領(lǐng)域一個(gè)非常重要的里程碑式的進(jìn)展。對(duì)我們未來研發(fā)新型的干預(yù)手段去治療腦損傷有非常重要的意義。

·美國哥倫比亞大學(xué)的助理教授Maria Antonietta Tosches點(diǎn)評(píng)稱，這篇論文證明了有著前所未有的空間與單細(xì)胞分辨率的時(shí)空組學(xué)技術(shù)，能夠開啟腦再生等生物學(xué)問題的新視角。

《科學(xué)》期刊封面。墨西哥鈍口螈，又被稱為“六角恐龍”，擁有強(qiáng)大的再生能力。

對(duì)再生醫(yī)學(xué)來說，細(xì)胞與器官的再生是個(gè)至關(guān)重要的話題。這意味著癱瘓者是否能重新站起來，肝病患者或心衰患者能否重獲健康。

但神經(jīng)細(xì)胞甚至缺損的器官，甚至大腦，都能再生嗎？該如何實(shí)現(xiàn)？

半年實(shí)現(xiàn)大滿貫

9月2日，華大生命科學(xué)研究院、廣東省人民醫(yī)院、武漢大學(xué)等合作完成的首個(gè)蠑螈腦再生時(shí)空?qǐng)D譜以背靠背封面文章的形式，在線發(fā)表于國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）。這也是全球首個(gè)腦再生時(shí)空?qǐng)D譜。

奧地利分子病理研究所的資深科學(xué)家Elly Tanaka表示，對(duì)神經(jīng)再生感興趣的人來說，這項(xiàng)研究很重要。它的研究結(jié)果顯示，在成功的器官再生過程中，不僅神經(jīng)干細(xì)胞會(huì)對(duì)損傷做出反應(yīng)，甚至周圍的神經(jīng)元也會(huì)做出反應(yīng)來創(chuàng)造一個(gè)重要的微環(huán)境。該研究成果為那些想要在其他脊椎動(dòng)物甚至是人類誘導(dǎo)身體中再生的研究人員提供了靈感。

至此，短短半年內(nèi)，華大的時(shí)空組學(xué)與單細(xì)胞技術(shù)相關(guān)成果已連續(xù)四次在《細(xì)胞》（Cell）、《自然》（Nature）和《科學(xué)》（Science）三大頂級(jí)期刊發(fā)表，實(shí)現(xiàn)了大滿貫。

5個(gè)月前，4月13日，深圳華大生命科學(xué)研究院在國際學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）上在線發(fā)表論文，基于單細(xì)胞建庫和測(cè)序分析，報(bào)道了獼猴全身器官細(xì)胞圖譜。這也是全球首個(gè)非人靈長類動(dòng)物全細(xì)胞圖譜。

4個(gè)月前，利用時(shí)空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq，5月4日，深圳華大生命科學(xué)研究院等研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合發(fā)布了全球首批生命時(shí)空?qǐng)D譜。小鼠胚胎發(fā)育的時(shí)空?qǐng)D譜相關(guān)論文在線發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）期刊上，斑馬魚、果蠅、擬南芥時(shí)空?qǐng)D譜相關(guān)成果在《細(xì)胞》子刊《發(fā)育細(xì)胞》在線發(fā)表。

在前述最新發(fā)表在《科學(xué)》的論文中，研究團(tuán)隊(duì)基于華大時(shí)空組學(xué)Stereo-seq技術(shù)，系統(tǒng)解析并比較了蠑螈腦發(fā)育和再生過程，找到了蠑螈腦再生過程中的關(guān)鍵神經(jīng)干細(xì)胞亞群，描繪了此類干細(xì)胞亞群重構(gòu)損傷神經(jīng)元的過程，為神經(jīng)系統(tǒng)的再生醫(yī)學(xué)研究和治療提供新的方向。

Stereo-seq技術(shù)被稱為“超廣角百億像素生命照相機(jī)”，它能夠同時(shí)“拍到”組織里每個(gè)細(xì)胞的基因信息和空間位置。秘密都在它的芯片里。

Stereo-seq技術(shù)所使用的芯片，是基于DNBSEQ測(cè)序技術(shù)研制的具有空間位置信息的、陣列式排布的DNA納米球空間捕獲芯片。該芯片可以實(shí)現(xiàn)超高精度和超大視野的生命分子成像，其分辨率可達(dá)500納米。

全球首個(gè)腦再生時(shí)空?qǐng)D譜論文9月2日在線發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）上。

追蹤“六角恐龍”腦再生的秘密：細(xì)胞譜系變化的空間軌跡

前述最新研究論文的研究對(duì)象是一種蠑螈——墨西哥鈍口螈，又被稱為“六角恐龍”，外形獨(dú)特、可愛。

墨西哥鈍口螈擁有強(qiáng)大的器官再生能力：不僅能夠再生四肢、尾巴、眼睛、皮膚以及肝臟等器官，甚至還可以再生大腦。

它能給人們帶來什么啟示？

論文的共同通訊作者、杭州華大生命科學(xué)研究院顧穎博士表示，蠑螈的基因編碼序列與人類極其相似，且與哺乳動(dòng)物腦結(jié)構(gòu)具有較高的相似度。因此，研究蠑螈腦再生的啟動(dòng)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其中的關(guān)鍵基因，或?qū)槿祟惿窠?jīng)系統(tǒng)損傷或退行性疾病的修復(fù)提供重要指導(dǎo)。

相較于過去的顯微鏡、測(cè)序技術(shù)，時(shí)空組學(xué)技術(shù)能同時(shí)觀察到細(xì)胞形態(tài)和組織形態(tài)，并且能在分子層面對(duì)基因轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行全面檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)了從高精度結(jié)構(gòu)的角度去理解細(xì)胞功能。“因此，我們利用時(shí)空組學(xué)技術(shù)在研究墨西哥鈍口螈腦再生的過程中，實(shí)現(xiàn)了對(duì)大腦損傷再生中，損傷位置附近真正參與再生的關(guān)鍵干細(xì)胞動(dòng)態(tài)變化的原位觀察和分析。”文章通訊作者、廣東省人民醫(yī)院教授費(fèi)繼鋒說。

論文的第一作者、杭州華大生命科學(xué)研究院魏小雨博士介紹說，本研究在時(shí)空單細(xì)胞分辨率上，解析蠑螈腦再生這一過程的重要細(xì)胞類型，并追蹤其細(xì)胞譜系變化的空間軌跡，主要基于Stereo-seq技術(shù)進(jìn)行，其達(dá)到了納米級(jí)亞細(xì)胞分辨率，而且蠑螈細(xì)胞體積大。

“蠑螈腦發(fā)育及再生時(shí)空細(xì)胞圖譜的構(gòu)建，對(duì)于我們理解腦再生這一重要的生命過程、兩棲類動(dòng)物腦結(jié)構(gòu)以及大腦結(jié)構(gòu)的演化具有重要意義，為我們尋找有效的臨床治療方法，促進(jìn)人類組織器官自我修復(fù)與再生提供了新的方向，也為物種進(jìn)化研究提供了寶貴的數(shù)據(jù)資源?！闭撐牡墓餐ㄓ嵶髡?、華大生命科學(xué)研究院院長徐訊表示，“未來，我們還將通過時(shí)空多組學(xué)技術(shù)去探究更多器官、更多物種的發(fā)育和再生過程，找到再生過程中的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制，助力人類再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展?！?/p>

該研究由華大生命科學(xué)研究院與廣東省人民醫(yī)院費(fèi)繼鋒團(tuán)隊(duì)深度合作，聯(lián)合華南師范大學(xué)、武漢大學(xué)、中國科學(xué)院大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、深圳灣實(shí)驗(yàn)室、美國Whitehead生物醫(yī)學(xué)研究所、丹麥哥本哈根大學(xué)等來自中國、美國、丹麥3個(gè)國家的多家單位共同合作完成。

為了研究蠑螈腦損傷后再生過程，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)蠑螈腦的皮層區(qū)域進(jìn)行機(jī)械損傷手術(shù)，并對(duì)再生的7個(gè)時(shí)間點(diǎn)（損傷后第2、5、10、15、20、30及60天）的大腦樣本進(jìn)行分析。時(shí)空數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，傷口區(qū)域在損傷早期就出現(xiàn)了新的神經(jīng)干細(xì)胞亞群。

通過對(duì)比，科研人員發(fā)現(xiàn)，蠑螈腦發(fā)育和再生過程的神經(jīng)元形成過程高度相似，提示腦損傷可能誘導(dǎo)了蠑螈神經(jīng)干細(xì)胞逆向轉(zhuǎn)化，重回“年幼”期，啟動(dòng)再生過程。

此外，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了蠑螈腦6個(gè)重要發(fā)育時(shí)期的時(shí)空?qǐng)D譜，展示了各類神經(jīng)元的分子特征以及空間分布動(dòng)態(tài)變化，并發(fā)現(xiàn)蠑螈腦從青少年時(shí)期就開始特化出具有空間區(qū)域特征的神經(jīng)干細(xì)胞亞型。

蠑螈端腦的發(fā)育和再生。

新技術(shù)前所未有的分辨率帶來新視角，幫助理解腦部損傷和再生

針對(duì)這一最新發(fā)表的研究成果，主要從事組織器官再生的機(jī)制研究的中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員曾安表示，這是一個(gè)非常重要的工作。首先，它充分地利用了時(shí)空組學(xué)的大視場(chǎng)和高分辨率優(yōu)勢(shì)，開發(fā)了相應(yīng)的算法，獲得了全視場(chǎng)的再生過程中的細(xì)胞譜系和時(shí)空動(dòng)態(tài)變化。這種技術(shù)對(duì)其他組織器官再生或再生模型研究有重要的借鑒意義。

曾安表示，其次該研究也發(fā)現(xiàn)，在蠑螈端腦再生過程中，存在應(yīng)激性神經(jīng)祖細(xì)胞類型。它揭示了蠑螈端腦大面積損傷之后傷口愈合及組織重建過程中的細(xì)胞來源。這對(duì)我們理解腦部損傷以及高等生物腦部再生有重要的意義。

中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員李澄宇表示，應(yīng)該說這是整個(gè)神經(jīng)元損傷再生領(lǐng)域一個(gè)非常重要的里程碑式的進(jìn)展。該工作為未來我們?cè)诓溉閯?dòng)物尤其是在靈長類上實(shí)現(xiàn)腦損傷的修復(fù)指明了非常重要的方向，對(duì)我們未來研發(fā)新型的干預(yù)手段去治療腦損傷有非常重要的意義。

美國哥倫比亞大學(xué)的助理教授Maria Antonietta Tosches點(diǎn)評(píng)稱，華大發(fā)明了一項(xiàng)新技術(shù)——時(shí)空組學(xué)技術(shù)。這篇論文證明了有著前所未有的空間與單細(xì)胞分辨率的時(shí)空組學(xué)技術(shù)，能夠開啟腦再生等生物學(xué)問題的新視角。同時(shí)，這篇論文也證實(shí)了，這項(xiàng)新技術(shù)可用于任何物種和任何器官，也能引領(lǐng)在腦發(fā)育、腦進(jìn)化或更廣泛的發(fā)育、進(jìn)化、神經(jīng)科學(xué)、再生等生物學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的新發(fā)現(xiàn)。