【編者按】美國化學(xué)家卡爾·巴里·夏普利斯（K. Barry Sharpless）與另兩位化學(xué)家分享了2022年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。這是夏普利斯第二次榮獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。上一次是在21年前的2001年。

2022年10月5日下午，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)揭曉后，澎湃新聞聯(lián)系到曾在夏普利斯實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究的董佳家博士對該獎(jiǎng)項(xiàng)相關(guān)成果進(jìn)行解讀。董佳家博士目前任上海交通大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)院長聘教授。他翻譯整理了夏普利斯博士在2019年普利斯特里獎(jiǎng)?wù)骂C獎(jiǎng)典禮上的演講內(nèi)容，澎湃新聞獲授權(quán)轉(zhuǎn)發(fā)。

·在一起讀過凱文·凱利的《失控》之后，我與M. G.一起在海灘上散步時(shí)討論，我們最喜歡的部分是凱利稱之為“上帝的游戲（造物的過程，暗喻進(jìn)化）”的那一段。凱利說：“上帝造物過程（進(jìn)化）的諷刺之處在于，選擇放手（不進(jìn)行控制和干預(yù)）才是獲勝的唯一途徑?！焙髞恚@啟發(fā)了我們。

普利斯特里獎(jiǎng)?wù)碌脑瓌t是獎(jiǎng)勵(lì)“那些為化學(xué)這門學(xué)科做出貢獻(xiàn)”的人，但我做出的貢獻(xiàn)確是僅限于對于化學(xué)家們：幫助你們實(shí)現(xiàn)更多可靠的方法合成化學(xué)鍵，（在浩瀚的分子世界中修建可靠的傳送門）從而實(shí)現(xiàn)分子功能。作為一個(gè)研究方法不那么普通的普通研究者，今晚能站在這里，我心懷感恩，無比感慨。

 

Karl Barry Sharpless 教授（2019年）

希望今天的演講也能成為（對于化學(xué)家們的）我的一個(gè)貢獻(xiàn)。我出生在一個(gè)不那么完美的中產(chǎn)階級(jí)家庭。我在費(fèi)城出生，上學(xué)，父親是一名在費(fèi)城工作的外科醫(yī)生。不過如果有人問我：“你的家在哪里？”我會(huì)毫不猶豫地回答：“馬納斯寬，新澤西！”[1]

  Karl Barry Sharpless與母親

我母親在那里長大，每到周末或者是夏季她都會(huì)帶著我妹妹和我來到海邊。在馬納斯寬河邊一段樹木繁茂的崖邊，我父母買下了一個(gè)西爾斯羅巴克公司生產(chǎn)的那種預(yù)制小屋——有四間很小的臥室，中間是客廳和廚房，我母親和她的朋友們經(jīng)常會(huì)帶著自己的孩子們在那里聚會(huì)。母親在人多的時(shí)候會(huì)非常開心，但是她有點(diǎn)雙相情感障礙，有時(shí)候會(huì)應(yīng)付不了我，而我父親在周末的時(shí)候是沒有時(shí)間陪我的。

因?yàn)楦改笇ξ业墓芙滩粐?yán)，也可以說是放縱，我從小就很隨性地尋找自己需要的驚喜和刺激。我的自學(xué)和成長開始于六歲那年，我找到了一艘?guī)яR達(dá)的8英尺長的小艇，偷偷獨(dú)自駕駛著小艇開上了馬納斯寬河，一直開出了幾英里遠(yuǎn)，甚至開過了入?？冢苯拥搅撕Ｉ?。我在小學(xué)的時(shí)候，完全憑著自己的興趣，我就已經(jīng)成為了合格的水手，能夠捕捉鰻魚、螃蟹的漁夫，和一個(gè)敏銳好奇的觀察家和實(shí)驗(yàn)主義者。終于，在小學(xué)還沒畢業(yè)的時(shí)候，我已經(jīng)可以自力更生，并且成為了一個(gè)無所畏懼的自學(xué)者。

事實(shí)上，當(dāng)我的父母第一次和我的妻子簡（Jan Sharpless）見面時(shí)，我母親對她說：“祝你好運(yùn)吧，我從來也沒能成功教會(huì)過這家伙任何東西。”

Karl Barry Sharpless與Jan Sharpless（1987年于瑞士）

在我14歲的時(shí)候，我成為了布瑞爾船塢包租漁船上最年輕的伙計(jì)。為了讓租船釣魚的客人開心，也為了每天結(jié)束的時(shí)候能把收獲擺滿甲板拍好照片以便宣傳吸引更多的客人，我們必須竭盡所能。充滿競爭的捕魚生活讓人變得果斷，漁船的每日維護(hù)需要完全的盡心盡責(zé)。而要想得到客人更多的小費(fèi)，對于我來說，則必須要克服自己害羞的一面并且把自己偽裝起來。

Karl Barry Sharpless（15歲，左邊）在船上與Dink 叔叔一起捕魚

 

Karl Barry Sharpless（24歲）

中學(xué)生活也沒有讓我太感興趣——我只是一個(gè)不算太差的學(xué)生。在父親去書店買他的醫(yī)學(xué)書時(shí)我會(huì)跟去，然后會(huì)選擇一些關(guān)于化學(xué)或者海運(yùn)學(xué)的書籍。我依然記得自己第一次通過達(dá)爾文寫的《小獵犬號(hào)航海記》了解到進(jìn)化論的時(shí)候是多么激動(dòng)，但是我最愛的書是關(guān)于類固醇的生物合成。當(dāng)看到羊毛甾醇的三個(gè)甲基居然消失轉(zhuǎn)化成為了二氧化碳時(shí)，我說：“太神奇了！”這是一本偉大的關(guān)于氧化過程的入門讀物。

也許每個(gè)人都不太一樣，我是真的不一樣。但我真的不希望我的學(xué)生們也經(jīng)歷到這些“不一樣”。不過，我在科研上學(xué)到一些經(jīng)驗(yàn)可以使大家獲益，所以我接下來將打開我個(gè)人的“行李箱”，希望大家聽完后能夠覺得對你們有些幫助。

傳奇的瑞士化學(xué)家阿爾伯特·艾申莫瑟（Albert Eschenmoser）這樣評價(jià)過我：“和巴里在對話時(shí)，他要說出些啥真是完全不可預(yù)測的。如果和普通人在一起，你可以預(yù)測你們的對話內(nèi)容，但是和他不行?！?/p>

思維的非線性（跳躍性思維）可能是我最明顯的，困惑的，甚至是煩惱的特點(diǎn)。我喜歡關(guān)于非線性思維的定義：“人類思考的時(shí)候會(huì)同時(shí)向多個(gè)方向拓展，而不只是一個(gè)“邏輯”的方向?！蓖瑫r(shí)，我需要興奮，刺激，甚至讓人感到驚恐的事情，靈感和不尋?！@些元素讓我感到自己的存在。

在達(dá)特茅斯學(xué)院，我的第一次英文作文居然得了F，那實(shí)在是太讓我震驚了?？謶质刮易兂闪艘粋€(gè)狂熱的學(xué)習(xí)者，我拼命學(xué)習(xí)直到?jīng)]有問題能難倒我。只有化學(xué)對我來說相對容易些，我遺傳了父親過目不忘的記憶力，一輩子就靠著這個(gè)去學(xué)習(xí)那些化學(xué)反應(yīng)，所以自然科學(xué)的課程對于我來說相對容易些，我也能有時(shí)間去掌握那些成為課堂上好學(xué)生的技巧。對于失敗的恐懼感使我前行，但是絕佳的老師和求知的快樂真正把我轉(zhuǎn)變成了一個(gè)好學(xué)者，特別是關(guān)于文學(xué)的愛好者。我喜歡詹姆斯·喬伊斯[2]《尤利西斯》里面提到的“無可避免的視覺認(rèn)知”那段。

我本來是讀醫(yī)學(xué)預(yù)備科,但是卻加入了助理教授湯姆·斯潘賽教授[3]（Tom Spencer）那間畫滿電子轉(zhuǎn)移機(jī)理箭頭的實(shí)驗(yàn)室?；瘜W(xué)家都知道那是怎么樣的生活，一旦我開始對解決他的化學(xué)問題感興趣，我便魯莽地通過自學(xué)那些我能找到的所有化合物，主要是靠聞味道來準(zhǔn)備各種實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)之余，閑暇時(shí)，我們就通過在黑板上畫分子結(jié)構(gòu)的方式來討論化學(xué)，這成為我之后最大的愛好之一。同時(shí)，我也開始愛上了元素周期表。

Barry 在自己的辦公室（Scripps Research）酷愛板書討論化學(xué)問題

因?yàn)槭罴傥覐膩聿淮粼趯W(xué)校，我沒有機(jī)會(huì)進(jìn)一步拓展我的研究項(xiàng)目，所以湯姆·斯潘賽（那個(gè)我最感激的人）勸我放棄醫(yī)學(xué)院，試試在化學(xué)院的研究生部學(xué)習(xí)一年。他把我推薦給了他的導(dǎo)師，斯坦福大學(xué)的尤金·凡·塔梅爾倫教授[4]。

尤金·凡·塔梅爾倫教授（Eugene E. van Tamelen，1925-2009）

我的研究課題是多烯的選擇性氧化，但是我的物理有機(jī)化學(xué)考試（半年一次）卻沒有通過，于是我?guī)缀跏橇髦蹨I，在化學(xué)圖書館里面為了課題看了六個(gè)月的書。但當(dāng)我再回到實(shí)驗(yàn)室的時(shí)候，我的知識(shí)量已經(jīng)足夠應(yīng)付與博士后們，特別是塔梅爾倫教授的日常討論了。

非常幸運(yùn)，我被安排與鮑勃·科茨（Bob Coates）一起工作，他當(dāng)時(shí)是實(shí)驗(yàn)室的博士后，他現(xiàn)在已經(jīng)從伊利諾伊大學(xué)厄巴納－香檳分校榮譽(yù)退休了。在他細(xì)心的指導(dǎo)下，我學(xué)會(huì)了我的第一個(gè)“研究絕招”：你如果能夠足夠快速地證偽實(shí)驗(yàn)早期那些“貌似正確”的結(jié)論，你就會(huì)越快地推進(jìn)，找到下一個(gè)新的發(fā)現(xiàn)。我叫這個(gè)方法：“證偽法”。后來，當(dāng)我的學(xué)生帶來好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的時(shí)候，我一定會(huì)說：“去試試讓這個(gè)反應(yīng)失?。。ㄕ业椒磻?yīng)性的局限）在挑戰(zhàn)反應(yīng)性的同時(shí)設(shè)計(jì)不同的幾個(gè)思路，快速推進(jìn)那些能夠存活下來的思路，永遠(yuǎn)注意尋找反應(yīng)性的線索并且設(shè)計(jì)不同的方法來質(zhì)疑這些線索。

像我父母那樣，麻省理工學(xué)院對待他們的助理教授很放縱，允許我這樣恐懼和討厭寫作的教授不去申請美國國立衛(wèi)生研究院的研究經(jīng)費(fèi)，在度過了兩年不需要申請經(jīng)費(fèi)的好日子后，系主任格倫·波奇托爾德（Glenn Berchtold）給了我兩個(gè)選擇，要不就跳到海里去安德烈亞·多里亞沉船上去尋寶，要不就寫個(gè)基金申請書。

寫基金申請那年真的改變了我的一生，當(dāng)年在斯坦福圖書館當(dāng)中大量閱讀學(xué)到的知識(shí)給了我靈感，在MIT我開始認(rèn)真地尋找那些元素周期表里反應(yīng)性研究尚淺的元素。20世紀(jì)中葉以前那些嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致的化學(xué)記錄，讓我真正開始理解和比較分子的性質(zhì)，包括它們的顏色、性狀、溶解度和穩(wěn)定性。

從早年我在達(dá)特茅斯的時(shí)候，硒的奇怪性質(zhì)就吸引了我，部分也是因?yàn)樗巧谋匦柙囟揖哂醒趸€原的活性。在麻省理工學(xué)院，早年從斯坦福大學(xué)的大量相關(guān)閱讀中學(xué)到的知識(shí)成了我的潛意識(shí)，這使我著眼于已發(fā)表的關(guān)于SeO2化學(xué)的機(jī)理。實(shí)際上，之前的機(jī)理是不可能的，因此我們在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了研究。令人驚訝的是，這個(gè)領(lǐng)域?qū)ξ覀兺耆ㄩ_了；我找到了屬于自己的方向。接下去，我們迅速做出了許多重要貢獻(xiàn)。硒化學(xué)成為我申請NIH基金的主題，我也很快被廣為人知。

我們的實(shí)驗(yàn)室剛剛起步，我們的研究方法是探索元素周期表中那些缺乏文獻(xiàn)的空白。我們利用了其他化學(xué)家們都不希望探索的“可怕的黑暗地方”（偏見和恐懼癥）[5]，通過發(fā)現(xiàn)許多有用的烯烴氧化反應(yīng)，大大地?cái)U(kuò)展了合成化學(xué)的范圍。

事后看來，令人驚訝的是，化學(xué)領(lǐng)域里簡單的“偏見和恐懼癥”的影響是如此之大，以至于我的實(shí)驗(yàn)室的研究方向：將“恐懼癥”從周期表中清除，擁有了多年的“排他性”。

大概因?yàn)樵诂敿{斯寬河上工作，智商似乎不那么重要，所以我后來的野心從來沒有被復(fù)雜的游戲所吸引——認(rèn)為復(fù)雜的合成化學(xué)是唯一值得的方向。我就這樣無意間成為了一名工藝化學(xué)家，按制藥公司的標(biāo)準(zhǔn)，這是藍(lán)領(lǐng)，因?yàn)槟抢锏乃幬锘瘜W(xué)家都是精英。

Karl Barry Sharpless 參觀得克薩斯的化工廠（1983年）

對我而言，寫作就像是不打麻醉劑去補(bǔ)牙一樣痛苦，所以我從來沒有發(fā)表過意義不大的文章，大概只有威斯康星大學(xué)的漢斯·賴希（Hans Reich）和我在這方面可以競爭（指不愛發(fā)文章）。我需要發(fā)表更重要的成果這種壓力才得以消除，在這個(gè)過程中（指寫文章）花時(shí)間記錄和充實(shí)它們，又給我們帶來了越來越多的有趣機(jī)會(huì)（指寫作過程中產(chǎn)生新的想法）。當(dāng)時(shí)我們發(fā)表的新方法總是描述了至少一種沒有先例的對復(fù)雜天然產(chǎn)物的選擇性轉(zhuǎn)化，始終包括非常詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)操作過程。

到1970年代中期，我們的方法得到了大量的應(yīng)用和引用，這給了我們很大的鼓勵(lì)，從而加速了我們在這個(gè)領(lǐng)域（烯烴氧化）工作的熱情和創(chuàng)造力。我的博士后，已故的鮑勃·邁克爾森（Bob Michaelson）于1973年的重要發(fā)現(xiàn)，以及我們課題組對烯烴氧化化學(xué)的熱愛，直接導(dǎo)致我的博士后香月勗（Tsutomu Katsuki）在1980年發(fā)現(xiàn)了不對稱環(huán)氧化（AE）反應(yīng)[6]。

 

著名的Sharpless 不對稱環(huán)氧化反應(yīng)

 

Katsuki發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化反應(yīng)最佳條件時(shí)的實(shí)驗(yàn)記錄（董佳家拍攝于2015年）

同樣在1980年，研究生史蒂夫·亨特斯（Steve Hentges）發(fā)現(xiàn)完美的化學(xué)計(jì)量的不對稱鋨酸化反應(yīng)，這使我對更多的不對稱催化反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)充滿信心，盡管在當(dāng)時(shí)人們都認(rèn)為那是不可能的。

發(fā)現(xiàn)不對稱環(huán)氧化反應(yīng)后，我需要新的刺激，所以我準(zhǔn)備尋找新的領(lǐng)域。

發(fā)現(xiàn)不對稱環(huán)氧化反應(yīng)大約2年后，我與著名的有機(jī)化學(xué)家德里克·巴頓爵士（Sir Derek Harold Richard Barton）[7]進(jìn)行了一次改變我人生的對話。當(dāng)我告訴他，我打算不再做不對稱催化作用而是去開辟新的領(lǐng)域時(shí)，他嚴(yán)厲地問我：“您認(rèn)為還有其他催化不對稱反應(yīng)需要被發(fā)現(xiàn)嗎？”我說：“是的，我知道有?！钡吕锟司羰空f，如果我不這樣做，那么不對稱環(huán)氧化反應(yīng)可能是一個(gè)孤兒反應(yīng)，而德里克·巴頓是一個(gè)很有說服力的人！

不對稱環(huán)氧化反應(yīng)使我們?nèi)绱嗣β?，我們沒有回到亨特斯的發(fā)現(xiàn)，但這個(gè)方向在我的博士后埃利克·約克布森（Eric Jacobsen）和已故的伊斯特萬·馬爾科（Istvan Marko）帶領(lǐng)下又一次有了金子般的發(fā)現(xiàn)：不對稱催化的雙羥基化反應(yīng)（AD）[8]，這是一次真正的勝利，一個(gè)極好的、通用的、高實(shí)用性的反應(yīng)。

著名的Sharpless 不對稱雙羥基化反應(yīng)

 

發(fā)現(xiàn)不對稱催化的雙羥基化反應(yīng)后，我終于可以繼續(xù)前進(jìn)了（改換研究方向），但是我的團(tuán)隊(duì)還沒準(zhǔn)備好。當(dāng)時(shí)我的實(shí)驗(yàn)室里有很多非常有才華的博士后，他們是來學(xué)習(xí)不對稱催化的，但是我的溝通能力和領(lǐng)導(dǎo)力讓我自己都很失望。我如何才能使他們擺脫根深蒂固的信念，打破我自己所創(chuàng)建的“宗教”，去挑戰(zhàn)新的事物？實(shí)驗(yàn)室士氣嚴(yán)重下降，后來，當(dāng)我將所有人的方向轉(zhuǎn)為點(diǎn)擊化學(xué)時(shí)，實(shí)驗(yàn)室?guī)缀蹩樟耍ㄈ硕甲吡耍?/p>

我沒有任何實(shí)驗(yàn)室管理方面的好建議，但是關(guān)于科學(xué)發(fā)現(xiàn)的建議卻是另一回事：我始終在尋找線索，并一直遵循那些好的線索，即使需要以犧牲掉現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室的優(yōu)先事項(xiàng)為代價(jià)。不必?fù)?dān)心您會(huì)錯(cuò)過什么，因?yàn)樽鳛檠芯空咦詈笪ㄒ恢匾氖悄l(fā)現(xiàn)了什么，因?yàn)檫€有很多的新東西等待被發(fā)現(xiàn)。作為研究者，提出好的問題至關(guān)重要。平行假設(shè)推論[9]，大量平行可行的假設(shè)，還有元素周期表，永遠(yuǎn)不會(huì)讓您失望。

1982年，我寫過一項(xiàng)NIH的基金申請?zhí)岚?，希望使用胺與環(huán)氧化物的反應(yīng)將那些非天然的分子模塊連接在一起，然后用組合化學(xué)的形式去合成，希望產(chǎn)物能有有趣的分子功能。NIH沒有支持我們。

（1992年）我加入了位于加州的斯克里普斯研究所，并開始為一家組合化學(xué)公司提供咨詢。同時(shí)，我開始專注于尋找一種快速、可靠地發(fā)現(xiàn)新化學(xué)反應(yīng)性和分子功能的方法。我當(dāng)時(shí)的計(jì)劃是只使用少數(shù)幾個(gè)最佳反應(yīng)去鏈接分子模塊，希望在沒有溶劑的情況下進(jìn)行定量的反應(yīng)（從而快速實(shí)現(xiàn)分子功能）。我的學(xué)生珍妮特·伊麗莎白·皮斯（Janet Elizabeth Pease）在1996或1997年嘗試了我們當(dāng)時(shí)認(rèn)為最好的六個(gè)反應(yīng)，產(chǎn)率高達(dá)96％，在后來這些成為了點(diǎn)擊化學(xué)的首次嘗試。但是后來我們很快放棄了無溶劑的反應(yīng)，轉(zhuǎn)而堅(jiān)持使用水作為溶劑。

在許多候選名稱中，Jan和我決定將這種方法稱為“點(diǎn)擊化學(xué)”。因?yàn)樵谖覀兛磥硭茏顪?zhǔn)確地描述我們的想法，汽車后排座椅的安全帶的隱喻能最成功地解釋我們的目標(biāo)：只有預(yù)定的搭扣可以連接對應(yīng)的接口——中間的安全帶不能扣到側(cè)安全帶。連接的成功得到保證，并且一旦建立便是永久的。在汽車中，彈簧鎖緊的卡扣發(fā)出咔噠聲。[10]

我在斯克里普斯（Scripps）研究所的同事哈特姆斯·科布（Hartmuth Kolb），他從一開始就成為了推動(dòng)點(diǎn)擊化學(xué)發(fā)展的引擎；在1999年春季的美國化學(xué)學(xué)會(huì)全國會(huì)議上，我們有關(guān)該主題的第一次公開演講是：“點(diǎn)擊化學(xué)，一種合并過程和發(fā)現(xiàn)的化學(xué)概念。”我曾經(jīng)的研究生（1980年代，麻省理工學(xué)院）芬（M. G. Finn）后來加入了斯克里普斯化學(xué)系，這對我來說是個(gè)大喜事。他迅速加入我們，就像一位哲學(xué)家，他給點(diǎn)擊化學(xué)帶來了邏輯基礎(chǔ)。芬闡明了我和哈特姆斯一直希望表述清晰的概念。

我們稱自己為“三個(gè)朋友”[11],并稱自己的點(diǎn)擊化學(xué)手稿為“宣言”。這篇論文于2000年8月提交給德國應(yīng)用化學(xué)雜志。雜志的主編皮特·格利茲（Peter G?litz）愿意推翻負(fù)面評論，但是他確實(shí)擔(dān)心過我能否面對后果，成為國際化學(xué)界的“傻瓜”。2001年5月，“點(diǎn)擊化學(xué)：通過幾個(gè)好的反應(yīng)實(shí)現(xiàn)分子功能”在網(wǎng)上發(fā)表了。[12]

被所有評委要求拒稿的點(diǎn)擊化學(xué)論文，也是人類目前合成化學(xué)領(lǐng)域引用最高的一篇論文。

那一年（2001）發(fā)生了太多事情：我獲得了很多獎(jiǎng)，包括諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)[13]，還有我的60歲生日慶?；顒?dòng)，當(dāng)時(shí)有33位曾經(jīng)的Sharpless小組成員在圣地亞哥春季美國化學(xué)學(xué)會(huì)的全國會(huì)議上做了報(bào)告。就在那次會(huì)議的宴會(huì)上，我收到了我這一生中最好的禮物！麻省理工學(xué)院著名的喬治·布奇（George Büchi）逝世時(shí)，他的年輕同事（也是我以前的學(xué)生）格雷格·富（Greg Fu）繼承了布奇的圖書館。格雷格把其中的一部分轉(zhuǎn)贈(zèng)給了我：也許是一噸重的Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie[14]（包括所有卷，1909-1986年，里面的文獻(xiàn)甚至引用到了1834年?。?。格雷格給我的這套叢書代表人類化學(xué)發(fā)現(xiàn)史上的黃金時(shí)代——任何化學(xué)家都不可能奢望更多了！

 

Sharpless 教授因發(fā)現(xiàn)不對稱催化氧化反應(yīng)獲得2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)

 

Sharpless 教授2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)證書

 

Sharpless教授和他的Houben-Weyl叢書  （幾乎每本都記滿了他的筆記?。?/p>

以前，在一起讀過凱文·凱利（Kevin Kelly）的《失控》[15]之后，我與M. G.一起在海灘上散步時(shí)討論，我們最喜歡的部分是凱利稱之為“上帝的游戲（造物的過程，暗喻進(jìn)化）”的那一段。凱利（Kelly）說：“上帝造物過程（進(jìn)化）的諷刺之處在于，選擇放手（不進(jìn)行控制和干預(yù)）才是獲勝的唯一途徑。”后來，這啟發(fā)了我們，我們讓兩種反應(yīng)物在一種廣為人知的酶的結(jié)合位點(diǎn)被動(dòng)選擇性地發(fā)生反應(yīng)[16]。對于98種可能的反應(yīng)對象，挑剔的乙酰膽堿酯酶只選擇制造了其中一種抑制劑，但這個(gè)抑制劑的活性比其他任何一種都強(qiáng)大得多，原位點(diǎn)擊化學(xué)技術(shù)誕生了。這個(gè)工作是與加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校的帕爾默·泰勒（Palmer Taylor）教授一起合作完成的。

 

原位點(diǎn)擊化學(xué)技術(shù)

我的博士后盧克·格林（Luke Green）在該酶反應(yīng)上的工作直接促成了CuAAC（一價(jià)銅催化下疊氮化物與炔烴的環(huán)加成反應(yīng)）的發(fā)現(xiàn)。阿爾伯特·埃申莫瑟[17]（Albert Eschenmoser）對這個(gè)工作給出了很高的評價(jià)，他稱CuAAC的發(fā)現(xiàn)“對已知反應(yīng)的效率和底物范圍的改進(jìn)是如此之大，顯然屬于最重要的化學(xué)發(fā)現(xiàn)?！蔽覀冊?002年發(fā)表了這兩項(xiàng)研究工作（指的是In situ click chemistry， CuAAC。）

 

CuAAC（一價(jià)銅催化下疊氮化物與端炔烴的環(huán)加成反應(yīng)）

一些基于點(diǎn)擊化學(xué)技術(shù)的公司已經(jīng)出現(xiàn)了，其中最引人入勝的是Olaplex。它們通過點(diǎn)擊化學(xué)技術(shù)（這里指的是巰基-雙鍵的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)）進(jìn)行頭發(fā)修復(fù)，金·卡戴珊（Kim Kardashian）每隔幾天就可以改變頭發(fā)的顏色，但她的頭發(fā)看起來仍然水潤。

2002年，我有幸被邀請與克雷格·霍克（Craig Hawker）一起參加了首次在悉尼大學(xué)舉行的“康福思講座”，克雷格是加州大學(xué)圣塔芭芭拉分校的著名材料科學(xué)家，他創(chuàng)始了包括Olaplex在內(nèi)的多家企業(yè)。他寫信給我說道：“ Olaplex的靈感可以追溯到多年前您在悉尼的演講，您的演講徹底改變了我的思路。正如您提到的，約翰·康福思爵士[18]（Sir John Warcup Cornforth）本人的話：‘向工業(yè)化學(xué)家們提供所謂的優(yōu)雅，困難且昂貴的工藝是毫無用處的，他們的理想之選是那些甚至可以在廢棄的浴缸中進(jìn)行后處理的反應(yīng)。只需要一個(gè)沒有文化的獨(dú)臂殘疾工人就能夠熟練的，通過排水孔，直接以100％的純度和產(chǎn)率連續(xù)收集得到反應(yīng)產(chǎn)品的工藝?！P(guān)于反應(yīng)效率，簡單和正交性的關(guān)鍵信息（這些是所有點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)的標(biāo)志）在今天的化學(xué)界引起了更大的共鳴?！?/p>

芬（M. G. Finn）在2003年開發(fā)了生物點(diǎn)擊化學(xué)鏈接技術(shù)，這是點(diǎn)擊化學(xué)領(lǐng)域的另外一個(gè)顛覆性的技術(shù)。生物科學(xué)家們現(xiàn)在每天使用基于這項(xiàng)技術(shù)的試劑盒，但他們甚至可能根本不知道自己在使用點(diǎn)擊化學(xué)。

 

 約翰·康福思爵士關(guān)于工藝化學(xué)的名言

我的課題組一直希望能夠重復(fù)1927年至1930年德國化學(xué)家威廉·斯坦科普夫（Wilhelm Steinkopf）的實(shí)驗(yàn)（關(guān)于磺酰氟類化合物的合成化學(xué)），但是多年來一直沒能成功。我的博士后董佳家（Jiajia Dong）沒有放棄，從陶氏（Dow）公司收到一瓶硫酰氟后，他終于成功了。他的發(fā)現(xiàn)開啟了六價(jià)硫氟交換反應(yīng)（SuFEx），這是在我們實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的第二個(gè)接近完美的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)。SuFEx意外地打開了整個(gè)通過硫酸酯連接的分子世界。他現(xiàn)在在上海有機(jī)化學(xué)研究所工作。

 

六價(jià)硫氟交換（SuFEx）反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)

 

Sharpless教授與董佳家（拍攝于2015年，Scripps Research）

現(xiàn)在，董佳家的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)全新的、接近完美的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)[19]。我預(yù)測，通過（以上提到的）這四個(gè)接近完美的點(diǎn)擊反應(yīng)，化學(xué)家將通過完全可預(yù)測的、精準(zhǔn)的合成，自下而上地構(gòu)造無窮的化學(xué)空間可能性。

 

FSO2N3對于一級(jí)胺的高效重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)

是那么多和我一起工作過的人幫助我達(dá)到了今天的成就，我感謝他們所有人。我也希望向很多在我的實(shí)驗(yàn)室工作過的同事道歉，他們中的一些人并沒有得到他們應(yīng)得的待遇，沒有得到他們應(yīng)得的文章，甚至沒有得到太多與我交談的機(jī)會(huì)。我也想向那些從來沒有來得及感謝過的，那些將工作獻(xiàn)禮給我，給我禮物和恩惠的化學(xué)界同事們說聲抱歉。對不起！其實(shí)關(guān)于很多事情，我是完全失敗的。這么多年來，我完全自私地享受著作為化學(xué)家的樂趣，很多人為此做出了犧牲。我真的很感謝你們，我身上的每一個(gè)分子都感謝你們！

在有生之年看到“簡單（的化學(xué)）”和“（分子的）功能”受到了大家的青睞，我真的很高興。在結(jié)束時(shí)，我想引用麻省理工學(xué)院的斯蒂芬·布赫瓦爾德[20]（Stephen Buchwald）在2015年給我寫的一封信，提醒我需要勇氣才能在科學(xué)上突破平庸達(dá)到無人區(qū)，這真讓我感到很欣慰。他可能是上個(gè)世紀(jì)化學(xué)家中我唯一的追隨者。

“您在化學(xué)上的成就對我的研究方向有深遠(yuǎn)的影響——您專注于簡單而且有用的化學(xué)。您的幫助是我成功的關(guān)鍵。這些年來，每當(dāng)碰到問題，我一遍又一遍地求助于這個(gè)原則，即：‘（碰到同樣的問題）Barry會(huì)怎么做？’在前進(jìn)道路上，我一直忠實(shí)地履行您‘做重要且實(shí)用的化學(xué)’的研究哲學(xué)，這成就了我的今天。當(dāng)我快60歲生日時(shí)，我只想感謝您。”

譯者按：

[1] 一個(gè)海邊小鎮(zhèn), 美國新澤西洲。

[2]  愛爾蘭現(xiàn)代主義作家

[3]  Tom Spencer, 達(dá)特茅斯學(xué)院，著名生物有機(jī)化學(xué)家。

[4]，Eugene E. van Tamelen，斯坦福大學(xué)，生物有機(jī)化學(xué)家，仿生合成領(lǐng)域開創(chuàng)者。

[5] 恐懼癥（phobia）是焦慮癥的一種類型，此癥的特征為發(fā)病者對某些事物或情境，會(huì)產(chǎn)生持續(xù)性的恐懼與害怕。Barry 尤其喜歡使用這個(gè)詞描述一些化學(xué)家對于某些事物不科學(xué)的、通俗的認(rèn)知會(huì)導(dǎo)向偏見和愚昧。

[6] 夏普萊斯不對稱環(huán)氧化反應(yīng)(AE 反應(yīng))是一種不對稱選擇的化學(xué)反應(yīng)，可以用來從一級(jí)或者二級(jí)烯丙醇制備2,3-環(huán)氧醇。它是以主要發(fā)明人巴里·夏普萊斯和香月勗命名的不對稱環(huán)氧化反應(yīng)。

[7] Sir Derek Harold Richard Barton，有機(jī)化學(xué)巨匠，1969年諾貝化學(xué)獎(jiǎng)獲得者。

[8] 夏普萊斯不對稱雙羥基化反應(yīng)（Sharpless asymmetric dihydroxylation），常直接稱為不對稱雙羥基化反應(yīng)（AD反應(yīng)），是巴里·夏普萊斯在 Upjohn雙羥基化反應(yīng)的基礎(chǔ)上，于1987年發(fā)現(xiàn)的以金雞納堿衍生物催化的烯烴不對稱雙羥基化反應(yīng)。與夏普萊斯環(huán)氧化反應(yīng)一樣，該反應(yīng)也是現(xiàn)代有機(jī)合成中最重要的反應(yīng)之一。

[9] Strong inference, 是一種科學(xué)研究（邏輯思維）方法論，強(qiáng)調(diào)平行假設(shè)而不是單一因果關(guān)系推論：“In philosophy of science, strong inference is a model of scientific inquiry that emphasizes the need for alternative hypotheses, rather than a single hypothesis to avoid confirmation bias.”

[10] 因?yàn)槲幕町?，很遺憾最初的中文翻譯并不準(zhǔn)確，Barry顯然指出了Click是扣安全帶這個(gè)動(dòng)作，Click一詞來自于美國家喻戶曉的俗語，“Click it，or ticket it”指的是不扣安全帶就會(huì)吃罰單。在漢語語境中很難找到替代，可能點(diǎn)擊鼠標(biāo)動(dòng)作可以暗喻反應(yīng)的快捷方便，但是缺乏對于關(guān)鍵選擇性和不可逆反應(yīng)性的描述。

[11] 這是一部著名美國喜劇影片，《Three Amigos》。

[12] 當(dāng)時(shí)這篇文章投出后，三位重量級(jí)評委一致要求該雜志拒稿，德國應(yīng)用化學(xué)傳奇主編皮特·格利茲力排眾議強(qiáng)行發(fā)表了該文章，該文章引用數(shù)現(xiàn)在高居德國應(yīng)用化學(xué)雜志發(fā)表過的所有文章歷史第一位，皮特·格利茲還把這篇文章列為自己的最愛，這個(gè)故事的傳奇程度在科學(xué)史上都極為罕見。Peter 原文載于C&EN（摘錄）:

“What was your favorite paper that Angewandte published during your tenure?”

“There is a famous click chemistry paper by Barry Sharpless that we published in 2001. There was a lot of skepticism that this was not new, nor was it needed. I overruled that advice, and I think click chemistry has changed many fields, from chemical biology to materials science.”

https://cen.acs.org/articles/95/i48/German-journal-became-top-tier.html

[13] 巴里·夏普萊斯因在不對稱氧化方面的成就分享了2001年度的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。與他共同獲獎(jiǎng)的還有：威廉·斯坦迪什·諾爾斯和野依良治。

[14]著名合成化學(xué)叢書，2000年該叢書后改名為 Science of Synthesis。

[15] 《失控：機(jī)器、社會(huì)與經(jīng)濟(jì)的新生物學(xué)》（英語：Out of Control: TheNew Biology of Machines, Social Systems, and the Economic World）是凱文·凱利于1994年所著的書籍。失控的主題包括控制論、突現(xiàn)、自我組織，復(fù)雜系統(tǒng)和混沌理論，本書也可以被視作科技烏托邦主義的著作。失控也是在演出1999年的電影《黑客帝國》之前，沃卓斯基兄弟要求出演尼奧一角的基努·里維斯在開始讀劇本之前必須閱讀的三本書之一（另兩本是《仿像與模擬》和《演化心理學(xué)》）

 

Barry和企鵝合影

[16] 在這里他們讓蛋白質(zhì)先與弱結(jié)合力的含疊氮官能團(tuán)的小分子砌塊，以蛋白質(zhì)的口袋作為反應(yīng)發(fā)生的“容器”，體系中直接加入多種不同結(jié)構(gòu)的含有端炔官能團(tuán)的分子砌塊，然后基于端炔與疊氮3+2環(huán)加成的正交化學(xué)反應(yīng)性，在口袋內(nèi)微結(jié)構(gòu)的誘導(dǎo)下，蛋白質(zhì)以極高的選擇性合成了其中一個(gè)針對自身最強(qiáng)的抑制劑，該抑制劑分子抑制乙酰膽堿酯酶的解離常數(shù)值（Kd）達(dá)到了77fM，原位點(diǎn)擊化學(xué)，沒有設(shè)計(jì)，蛋白質(zhì)選擇合成了自身的抑制劑！一個(gè)時(shí)代開啟了，點(diǎn)擊化學(xué)準(zhǔn)備起飛！CuAAC反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)恰恰是因?yàn)檫@一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致Barry課題組必須要找到方法選擇性的合成1，5三氮唑，然后接下去的一切都是偉大的歷史了……

[17] Albert Eschenmoser, 瑞士科學(xué)家，有機(jī)合成大師，因?yàn)楹铣删S生素B12成名。

[18] Sir John Warcup Cornforth，因?yàn)槊复呋磻?yīng)的立體化學(xué)獲得1975年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

[19] 這里Barry指的是FSO2N3對于一級(jí)胺的高效率重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)，值得注意的是該反應(yīng)當(dāng)時(shí)并沒有發(fā)表甚至投稿，在Barry這次演講的兩個(gè)月之后我們才投出第一稿，該論文于當(dāng)年十月正式發(fā)表于英國自然雜志。

 

模塊化的點(diǎn)擊化合物庫構(gòu)建方法https://doi.org/10.1038/s41586-019-1589-1

[20] Stephen L. Buchwald, 著名有機(jī)化學(xué)家，麻省理工學(xué)院教授。以開發(fā)過渡金屬催化的反應(yīng)而聞名于世。

 

附錄：

普利斯特里獎(jiǎng)?wù)拢ㄓ⒄Z：Priestley Medal）是美國化學(xué)會(huì)所頒發(fā)的最高獎(jiǎng)項(xiàng)，目前每年評選一次，用以鼓勵(lì)在化學(xué)領(lǐng)域做出杰出貢獻(xiàn)的科學(xué)家。該獎(jiǎng)項(xiàng)于1922年建立，以英國化學(xué)家約瑟夫·普利斯特里的名字命名。1944年以前每三年評選一次。

To recognize distinguished services to chemistry. （ACS）

原文首刊于C&EN, March 31, 2019 | APPEARED IN VOLUME97, ISSUE 13

Priestley Medal address 2019: A simple life—finding function and making connections

原文鏈接：https://cen.acs.org/people/awards/Priestley-Medal-address-2019-simple-life-finding-function-and-making-connections/97/i13

（原標(biāo)題《簡單的一生——尋找分子功能和鏈接（2019年普利斯特里獎(jiǎng)?wù)骂C獎(jiǎng)典禮上的演講）》）