作者/星空下的鹵煮

編輯/菠菜的星空

排版/星空下的泡芙

關(guān)于抗腫瘤藥物，我們此前在CAR-T：天價(jià)抗癌“神藥”的大困局中聊到過，不少新型療法受限于應(yīng)用狹窄和費(fèi)用高昂，商業(yè)化紛紛走入死胡同。不過PD-1卻是例外，默沙東的K藥（可瑞達(dá)）今年三個(gè)季度銷售額154億美元，百時(shí)美施貴寶的O藥（納武利尤單抗）是60億美元。光這兩款今年預(yù)計(jì)就能賣出近300億美元，堪稱“藥王”。

PD-1能取得巨大成功主要在于其廣泛的適應(yīng)癥以及相較于CAR-T等療法而言較為低廉的價(jià)格。但市場(chǎng)熱鬧不代表各路廠商都能取得吃飽吃好，尤其對(duì)國內(nèi)藥企而言更是如此，這是怎么回事呢？

一、市場(chǎng)龐大的免疫療法

大家知道T細(xì)胞在人體中起到免疫屏障的作用，正常狀態(tài)下應(yīng)可以識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞。但腫瘤細(xì)胞非常狡猾，當(dāng)看到T細(xì)胞上的PD-1這種蛋白質(zhì)時(shí)腫瘤細(xì)胞會(huì)突出PD-L1蛋白（PD-1的配體），造成T細(xì)胞凋亡并抑制其活化和增值，人體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫作用就大大減弱了。總之，腫瘤細(xì)胞會(huì)把PD-1/PD-L1作為抓手去迷惑免疫屏障，而PD-1療法就是通過阻斷這個(gè)信號(hào)通路，重新激活人體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫作用。

PD-1的作用機(jī)理 來源：頭豹研究院

自從劃時(shí)代般的產(chǎn)品--默沙東的帕博利珠單抗(K藥)于2014年獲批上市以來，全球PD-1/PD-L1行業(yè)規(guī)模起量迅速，2020年已達(dá)286億美元，預(yù)計(jì)于2025年能達(dá)626億美元。

全球PD-(L)1銷售規(guī)模（億美元） 來源：米內(nèi)網(wǎng)

與靶向藥不同，作用于免疫系統(tǒng)的PD-1效果更加“廣譜”，這也是此類藥物能成為重磅明星的重要原因。目前上市較早的K藥已獲批21個(gè)適應(yīng)癥，O藥也獲批了13個(gè)適應(yīng)癥。PD-1的這種特性使其非常適合于有效藥物較少的大癌癥類型，在我國來說就是肺癌、肝癌、胃癌和食管癌這四大類。畢竟像甲狀腺癌這樣的病種經(jīng)手術(shù)和藥物治療后五年生存率比較高，用藥會(huì)更傳統(tǒng)一些?？紤]到我國相對(duì)美國明顯偏低的各癌癥五年生存率，PD-1藥物的國內(nèi)需求其實(shí)是比較廣闊的。中國抗腫瘤藥物市場(chǎng)2021年已有2440億元人民幣的體量，不過國內(nèi)用藥結(jié)構(gòu)還是以化藥為主，占60%。PD-1這樣的免疫治療藥物目前只占7.5%的份額，不過隨著不少PD-1產(chǎn)品陸續(xù)納入醫(yī)保后價(jià)格的快速下行，這一類藥物有望能取得較快增長。

癌癥五年生存率：中國vs美國 來源：中原證券研究所

二、扎堆押寶，紅海廝殺

市場(chǎng)誘人難免惹得眾人覬覦。

常有業(yè)內(nèi)人士把PD-1療法形容為抗腫瘤領(lǐng)域“低垂的果實(shí)”，雖然這個(gè)領(lǐng)域新藥層出不窮，但PD-1目前還是唯一一個(gè)商業(yè)化前景極具確定性的方向。然而果實(shí)低垂的另一面就是伸手的會(huì)很多，藥企扎堆兒PD-1的現(xiàn)象盛況空前。目前國內(nèi)已有11款國產(chǎn)PD-(L)1和4款進(jìn)口產(chǎn)品上市，已提交上市或臨床申請(qǐng)的國產(chǎn)項(xiàng)目甚至超過30個(gè)，可謂是貼臉廝殺。

獲NMPA批準(zhǔn)的國產(chǎn)PD-(L)1單抗 來源：米內(nèi)網(wǎng)

其中君實(shí)生物（688180）的特瑞普利單抗（拓益）、信達(dá)生物（01801）的信迪利單抗（達(dá)伯舒）、恒瑞醫(yī)藥（600276）的卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）和百濟(jì)神州（688235）的替雷利珠單抗（百澤安）這四款藥物上市較早，也被稱為國產(chǎn)“四小龍”。前文我們提到適應(yīng)癥對(duì)PD-1的重要性，可以說每新增一個(gè)適應(yīng)癥就打開了一塊龐大的市場(chǎng)。因?yàn)镻D-1藥物在臨床表現(xiàn)和安全性等方面還未見明顯差距，所以一般來說上市的越早，入局大適應(yīng)癥的機(jī)會(huì)就越大。走在前面的這幾款產(chǎn)品獲批適應(yīng)癥數(shù)量確實(shí)比較多，后來者想分一杯羹的難度會(huì)越來越大。

三、境內(nèi)境外前途未卜

除了在打開適應(yīng)癥上的努力之外，能否進(jìn)入醫(yī)保目錄也是國內(nèi)PD-1商業(yè)化的重中之重。畢竟在商保瘸腿的國內(nèi)市場(chǎng)，指望患者完全自掏腰包是不現(xiàn)實(shí)的，只能賭一把以價(jià)換量。那么已進(jìn)入醫(yī)保的產(chǎn)品業(yè)績(jī)表現(xiàn)如何呢？

2021年是“四小龍”進(jìn)入醫(yī)保的第一個(gè)會(huì)計(jì)年度，其中信達(dá)生物和百濟(jì)神州表現(xiàn)不俗，分別實(shí)現(xiàn)20%和56%的增長。但君實(shí)生物在銷量同比增長17.53%的同時(shí)銷售額卻大幅下滑近六成，恒瑞醫(yī)藥未披露具體數(shù)字但也表示同比下降。而2022年前三季度披露數(shù)字的這三家總計(jì)銷售額只有42.73億人民幣，其他零星幾個(gè)廠商的產(chǎn)品貢獻(xiàn)度也只有數(shù)億元水平。雖然廠商之間有一定差異，但不能否認(rèn)的是PD-1產(chǎn)品陸續(xù)納入醫(yī)保后整體表現(xiàn)難言理想，與想象中的以價(jià)換量藍(lán)圖相去甚遠(yuǎn)。

三家公司PD-1產(chǎn)品近兩年銷售收入（億元） 來源：筆者整理

而且不久前復(fù)星醫(yī)藥等廠商的多款產(chǎn)品已確定進(jìn)入2022年醫(yī)保談判，在這些后來者的追趕下，PD-1市場(chǎng)整體價(jià)格下行是大概率事件。已上市產(chǎn)品的年治療費(fèi)用多在4-5萬元左右，而市場(chǎng)普遍認(rèn)為未來會(huì)進(jìn)一步降低到3-4萬元的區(qū)間，屆時(shí)中國PD-1的價(jià)格絕對(duì)是全球白菜價(jià)了。這倒也擠出了K藥和O藥這樣的進(jìn)口產(chǎn)品，國內(nèi)市場(chǎng)大部分最終會(huì)由國內(nèi)廠商吃下，不過這果子入口的滋味是甜蜜是苦澀還是食之無味呢？

2022 年醫(yī)保談判情況梳理 來源：國家醫(yī)保局、CDE、安信證券研究中心

國內(nèi)市場(chǎng)內(nèi)卷嚴(yán)重，而出海也并不簡(jiǎn)單。畢竟PD-1療法已成功應(yīng)用多年，歐美一些大適應(yīng)癥的一線標(biāo)準(zhǔn)療法已納入K藥等產(chǎn)品，留給中國隊(duì)的時(shí)間已經(jīng)不多了。今年信達(dá)生物在美上市申請(qǐng)不順，遭到了FDA關(guān)于臨床實(shí)驗(yàn)方案等多點(diǎn)質(zhì)疑。如果都需要在核心大適應(yīng)癥上開展和國外一線療法頭對(duì)頭的全球多中心臨床實(shí)驗(yàn)（MRCT）才能順利進(jìn)入歐美市場(chǎng)的話，對(duì)國內(nèi)創(chuàng)新藥企而言難度真的挺大。君實(shí)生物反正是選擇了鼻咽癌這樣亞洲高發(fā)而歐美不多見的小適應(yīng)癥上先行試水，避開監(jiān)管要求。而百濟(jì)神州、復(fù)星醫(yī)藥等廠商的產(chǎn)品當(dāng)然也在做一些嘗試，不過還沒見有明確落地的。

綜合來看，PD-1對(duì)國內(nèi)廠商而言處于一個(gè)很尷尬的位置。后發(fā)者來勢(shì)洶洶，這本就一片紅海的市場(chǎng)像是要陷入一場(chǎng)零和博弈。如果沒有產(chǎn)品能真正在臨床數(shù)據(jù)和安全性等方面體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)的話，各路玩家恐怕都得落入僧多粥少的泥潭里。但PD-1的確是極少的具備真金白銀前景的抗腫瘤新藥，對(duì)有志于癌癥領(lǐng)域的創(chuàng)新藥企而言又是一塊不得不落子的兵家要地。

真是卷也卷不動(dòng)，躺也躺不平啊。

注：本文不構(gòu)成任何投資建議。股市有風(fēng)險(xiǎn)，入市需謹(jǐn)慎。沒有買賣就沒有傷害。