·新冠抗病毒藥要起作用，不僅需要這個(gè)藥物本身能有效抑制新冠病毒，也需要在關(guān)鍵器官，如呼吸系統(tǒng)等處，達(dá)到抑制新冠病毒所需的藥物濃度。因此，當(dāng)考慮遞送一個(gè)藥物的方式時(shí)，我們需要思考這個(gè)藥物本身的分子特征是什么，不同遞送方式下，人體會(huì)如何吸收這個(gè)分子，最后能不能抵達(dá)預(yù)期的器官組織，以及有多少的量可以抵達(dá)目標(biāo)地。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2020年4月30日，德國(guó)漢堡，吉利德科學(xué)公司研發(fā)的藥物瑞德西韋。人民視覺  資料圖

如果問當(dāng)下最熱門的藥物是什么，輝瑞新冠抗病毒藥奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（Paxlovid）排在第一幾乎毫無爭(zhēng)議。在國(guó)內(nèi)疫情進(jìn)入高峰后，新冠抗病毒藥作為一個(gè)整體備受關(guān)注，除了Paxlovid之外，還有最近在中國(guó)獲批的另一個(gè)新冠抗病毒藥默沙東的莫諾拉韋（Molnupiravir），國(guó)產(chǎn)藥則有已上市的河南真實(shí)生物科技有限公司的阿茲夫定，以及仍在研的上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司的VV116等。

有趣的是，這些熱門藥物都是口服藥，而最早的新冠抗病毒藥——美國(guó)吉利德科學(xué)公司的瑞德西韋（Remdesivir），反倒是靜脈注射的藥物。同樣對(duì)比強(qiáng)烈的是，瑞德西韋在新冠抗病毒藥討論熱潮中極為沉寂。即便討論到它，不少人也會(huì)說不是口服藥，用起來不方便。

為什么瑞德西韋不是一個(gè)口服藥？今天我們就來討論一下這個(gè)問題。

口服與靜脈注射

口服與靜脈注射在我們常人看來，或許只是吃藥方式的不同。出于對(duì)打針的天然恐懼，大部分人更偏好口服藥。從醫(yī)藥專業(yè)考慮，口服與靜脈注射代表的是兩種完全不同的藥物遞送路徑。決定口服與靜脈注射間選擇的，是藥物的化學(xué)特征以及人體對(duì)藥物的代謝吸收，涉及多個(gè)復(fù)雜因素。

藥品研發(fā)的一個(gè)關(guān)鍵，是把足量的有效藥物送到希望藥物起作用的位置。像新冠抗病毒藥要起作用，不僅需要這個(gè)藥物本身能有效抑制新冠病毒，也需要在關(guān)鍵器官，如呼吸系統(tǒng)等處，達(dá)到抑制新冠病毒所需的藥物濃度。因此，當(dāng)考慮遞送一個(gè)藥物的方式時(shí)，我們需要思考這個(gè)藥物本身的分子特征是什么，不同遞送方式下，人體會(huì)如何吸收這個(gè)分子，最后能不能抵達(dá)預(yù)期的器官組織，以及有多少的量可以抵達(dá)目標(biāo)地。

大多數(shù)人喜歡口服藥甚于靜脈注射藥物，因?yàn)槠浞酶奖?，不需要專門到醫(yī)院打吊針。制藥公司也會(huì)把這一點(diǎn)納入藥物開發(fā)的考量，但一個(gè)藥要成為口服藥，不能違背一些基本的化學(xué)、生理原則。靜脈注射是直接把藥物分子輸入到人體的循環(huán)系統(tǒng)，是一種非常直接的系統(tǒng)性給藥方式?？诜t曲折很多，藥物分子要經(jīng)過消化系統(tǒng)，再進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。別小看在消化系統(tǒng)多溜達(dá)的這一圈，帶來的麻煩非常多。

消化道能夠吸收的只能是小分子藥物，大分子藥物如抗體、胰島素等，在消化道內(nèi)會(huì)降解，類似食物中的蛋白質(zhì)會(huì)被降解成氨基酸。因此，凡是大分子藥物都不可能使用口服路徑。可只要是小分子就一定能口服了嗎？

錯(cuò)！藥物分子被吸收的位置在腸道，可口服的藥物要先經(jīng)過食道、胃，才會(huì)抵達(dá)腸道。其中，胃是強(qiáng)酸性環(huán)境，一些藥物分子在這種環(huán)境下不穩(wěn)定，另一些則對(duì)胃有刺激性，身體會(huì)不耐受。這些分子需要考慮加個(gè)保護(hù)措施，防止在胃部釋放，也就是做成腸溶劑形式。這在當(dāng)下的藥物生產(chǎn)里已經(jīng)比較容易處理了，但讓藥物平安抵達(dá)腸道還只是萬里長(zhǎng)征第一步。

到了腸道的小分子藥物就都能被吸收嗎？不是。能被有效吸收的一個(gè)前提是這些小分子藥物能有效溶解——腸道不會(huì)吸收一個(gè)固體藥片，只有溶解在液體里的藥物才能被腸道“接受”。這意味著藥物分子需要較好的溶解度。而溶解和結(jié)晶是一個(gè)動(dòng)態(tài)雙向過程，藥物分子在腸道里停留的時(shí)間也是有限的?？诜幈匦璧米龅皆谟邢薜臅r(shí)間內(nèi)溶解出足夠的量，供腸道吸收。

腸道吸收的藥物分子和其它營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)一樣，會(huì)先經(jīng)由肝門脈運(yùn)到肝臟，再進(jìn)入全身的循環(huán)。肝臟又有很多能降解、代謝各種化學(xué)分子的酶，這又給口服藥下了一個(gè)絆，有的分子因?yàn)楹苋菀妆桓闻K降解或修改，口服遞送可能不會(huì)有足夠的活性成分抵達(dá)目標(biāo)器官[1]。

從上述口服藥需要解決的困難中我們可以看到，一個(gè)藥物分子要在口服這種給藥途徑下有效被人體吸收利用，對(duì)這個(gè)分子的化學(xué)特征（如溶解性等），以及人體對(duì)該分子的代謝方式（肝臟代謝影響）等都有特殊的要求。而且別忘了口服有意義的前提是，藥物分子本身是個(gè)有治療效用且足夠安全的分子。我們可以對(duì)一些藥物分子做改動(dòng)，讓它變得更適合口服，可是這些改動(dòng)是否會(huì)對(duì)有效性、安全性有影響呢？這也是需要顧慮的。參考瑞德西韋的研發(fā)歷程，不難發(fā)現(xiàn)這個(gè)藥為了獲得有效性已經(jīng)經(jīng)歷了大量改動(dòng)，而口服在這些關(guān)鍵改動(dòng)前早已不重要了。

沒考慮口服的瑞德西韋的誕生歷程

瑞德西韋的研發(fā)始于開發(fā)廣譜抗RNA病毒藥的追求。早在新冠之前，不少對(duì)人類健康造成重大危害的RNA病毒就引起科學(xué)家的廣泛關(guān)注，比如丙肝病毒（HCV），埃博拉（Ebola）病毒，以及呼吸道合胞病毒（RSV）等均是RNA病毒。開發(fā)一個(gè)能廣譜抑制各種RNA病毒的藥物成了一個(gè)具有潛在應(yīng)用價(jià)值的方向。

顧名思義，RNA病毒的共同特征是以RNA為病毒基因組，廣譜抑制這類病毒的一個(gè)方向，自然是抑制病毒RNA基因組的復(fù)制。RNA病毒復(fù)制自身基因組時(shí)，都需要通過RNA復(fù)制酶（RdRp）催化，將核糖核苷酸分子聚合在一起。也就是說，單體的核糖核苷酸分子是RNA基因組復(fù)制的底物。大家可能都知道DNA密碼的ATGC，這些ATGC代表不同核酸，DNA中的這些核酸都是以脫氧核糖核苷酸的形式存在。而RNA類似，只是變成了AUGC，而且單體分子是核糖核苷酸，對(duì)比脫氧核糖核苷酸，核糖部分沒有失去一個(gè)氧原子。

如果把一個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于核糖核苷酸的分子送入細(xì)胞內(nèi)，寄生于細(xì)胞的RNA病毒的RdRp就可能與之結(jié)合，可這個(gè)類似核糖核苷酸的分子畢竟不是真的核糖核苷酸，這就可以干擾病毒基因組復(fù)制，達(dá)到抑制病毒的目的。

圖1：瑞德西韋到最終活性成分（1-TP）的代謝過程。周葉斌 圖

瑞德西韋的原理也是如此。它最后起作用的活性成分與RNA基因組復(fù)制時(shí)需要的ATP（三磷酸腺苷，一種核苷酸）非常類似，即圖1中的1-TP，就能與ATP競(jìng)爭(zhēng)和病毒RdRp的結(jié)合，起到抑制病毒復(fù)制的作用。既然起作用的是1-TP，那可不可以直接用1-TP做藥呢？

不行。

因?yàn)?-TP和ATP一樣帶有三磷酸基團(tuán)，帶有很強(qiáng)的電荷。這類分子沒法穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞。病毒寄生于細(xì)胞內(nèi)，要抑制病毒復(fù)制，藥物必需能進(jìn)入細(xì)胞。1-TP這樣的分子根本進(jìn)不了細(xì)胞，自然也不可能變成藥物抑制病毒。

怎么繞過這個(gè)坎呢？科學(xué)家的對(duì)策是把分子上的磷酸基團(tuán)去掉，這樣就出現(xiàn)了一個(gè)化學(xué)上不帶極性的中性分子可以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在瑞德西韋的例子里，就是瑞德西韋的前體GS-441524。GS-441524進(jìn)入細(xì)胞后，經(jīng)由細(xì)胞內(nèi)存在的核苷核糖激酶催化，就帶上了一個(gè)磷酸基團(tuán)，成了圖1中的1-MP，接下來再進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)?-TP。

那為什么不用GS-441524治療新冠呢？為什么還要將它進(jìn)一步改造成瑞德西韋呢？因?yàn)樵贖CV藥物的研發(fā)過程中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)GS-441524這類中性的核苷核糖類似物磷酸化到1-MP這一步效率比較低。這讓研發(fā)瑞德西韋的科學(xué)家們覺得用GS-441524做藥很難用合理的劑量做到有效抑制病毒。例如，可能需要讓感染者使用大量的GS-441524才能在細(xì)胞內(nèi)獲得足夠的1-TP抑制病毒復(fù)制，這存在人體能否耐受、毒副作用是否過強(qiáng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

因此，科學(xué)家把GS-441524又改造一回，做成了前藥形式，也就是瑞德西韋。瑞德西韋作為一種前藥，進(jìn)入細(xì)胞后會(huì)經(jīng)由細(xì)胞內(nèi)的酶催化，釋放出類似于1-MP的藥物主體，再進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)?-MP。注意，這里就繞過了GS-441524磷酸化到1-MP這一步，理論上大大增加了轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚苑肿?-TP的效率。

GS-441524到瑞德西韋的這種改造在前幾年的很多丙肝藥物里就用過，也是為了解決類似的問題?？墒且坏┙?jīng)過這種改造，瑞德西韋就徹底告別口服了。因?yàn)楦闻K中有很多降解這類前藥的酶，對(duì)丙肝藥物來說問題不大，想藥物起作用的器官就是肝臟。其它類型的疾病就會(huì)有問題。如果口服，瑞德西韋到肝臟后就會(huì)被改造一番，沒法有足夠的量抵達(dá)真正需要起作用的器官，比如新冠中的呼吸系統(tǒng)。所以瑞德西韋只能通過靜脈注射給藥。

從上述瑞德西韋的研發(fā)過程可以看出，為了讓足夠多的有效成分出現(xiàn)在目標(biāo)位置——比如新冠中呼吸系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)，可能需要對(duì)藥物分子做各種改造，在保障有效安全的前提下，最終的分子未必還能顧及口服。

能把瑞德西韋改造回口服嗎？

瑞德西韋最初的研發(fā)大量參考了丙肝藥物的思路，例如通過核糖核苷類似物抑制RNA病毒的RdRp。但隨著許多原理類似但更為高效的丙肝藥物出現(xiàn)，它的定位其實(shí)很早就偏離丙肝治療，而是針對(duì)其它RNA病毒?；蛟S可以和利巴韋林比較，利巴韋林是一種廣譜抗病毒藥物，也用于治療丙肝與RSV，可是效果一般。瑞德西韋犧牲口服，用靜脈注射換來的是在肝臟以外的器官獲得較好的活性分子1-TP濃度。理論上，其它新一代高效丙肝藥取代了利巴韋林在丙肝治療中的位置，而瑞德西韋可以嘗試取代利巴韋林在RSV治療中的地位。

RSV是一種常見呼吸道病毒，一般在老人與新生兒中才會(huì)引發(fā)嚴(yán)重疾病。它也是瑞德西韋最初的假想敵。但在2013年西非暴發(fā)了埃博拉疫情，此時(shí)瑞德西韋作為一種廣譜抗RNA病毒藥，就成了治療Ebola的種子選手。而在一系列臨床前試驗(yàn)——包括猴類動(dòng)物模型試驗(yàn)里，瑞德西韋也展現(xiàn)了抑制Ebola病毒的希望[3]。只不過還未等臨床試驗(yàn)得以進(jìn)行，2016年西非的埃博拉疫情就消失了。直到2018年，在非洲剛果等地又暴發(fā)埃博拉疫情后，瑞德西韋才和另外三個(gè)抗體類藥物一起做了臨床試驗(yàn)，可最終結(jié)果是兩個(gè)抗體藥物的試驗(yàn)組顯示了更低的病死率，瑞德西韋沒能證明自己[4]。這也提醒我們，對(duì)于新藥只能通過完善的臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證，不能簡(jiǎn)單以理論上的病毒抑制作用或動(dòng)物模型結(jié)果來下結(jié)論。

在新冠疫情暴發(fā)后，瑞德西韋廣譜抑制RNA病毒的潛力再次讓它成為最有希望的新冠抗病毒藥物。在疫情初期，我們的注意力都在如何治療重癥患者上，因此最早在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)也是針對(duì)重癥患者。這在現(xiàn)在看來似乎不太明智——在病毒感染早期抑制病毒復(fù)制更有希望產(chǎn)生好的治療效果，可當(dāng)時(shí)的疫情狀況讓防重癥遠(yuǎn)不如治重癥急迫。很遺憾的是，瑞德西韋在重癥患者沒有顯示出明顯療效[5]。

后來在病情更輕的住院患者以及非住院患者中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在感染早期（住院患者癥狀出現(xiàn)10天內(nèi)，非住院7天內(nèi)）使用瑞德西韋，可以延緩疾病進(jìn)展以及降低重癥死亡風(fēng)險(xiǎn)[6]。這些作用也讓瑞德西韋成了第一個(gè)科學(xué)驗(yàn)證且廣泛使用的新冠抗病毒藥。

可在證明了瑞德西韋有用之后，它作為靜脈注射藥物的使用不便成了醫(yī)學(xué)界的困擾。住院病人還好說，非住院病人使用瑞德西韋需要連續(xù)3天打吊針，未免付出過大。也在此時(shí)，越來越多人提出把瑞德西韋改造回去，做成口服藥。

之所以說是改造回去，是因?yàn)楹芏嗳硕伎瓷狭巳鸬挛黜f的前體GS-441524。怎么好不容易把GS-441524改成瑞德西韋，又要改回去呢？這還真的只是為了口服。從GS-441524到瑞德西韋的前藥改造讓瑞德西韋成了一個(gè)在肝臟極易被代謝的藥物，因此不可能作為口服藥使用。GS-441524不一樣，它是有可能做出口服藥的。

而且還有其它因素讓很多人對(duì)GS-441524充滿了念想。貓中有一種由貓冠狀病毒引起的叫貓傳染性腹膜炎的致命疾病。而GS-441524在一些體外實(shí)驗(yàn)中顯示了對(duì)貓冠狀病毒極好的抑制作用，一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還顯示了不錯(cuò)的治療效果，有一些獸醫(yī)會(huì)使用GS-441524治療患病的家貓[7]。

基于這些原因，有科學(xué)家提出GS-441524應(yīng)該作為一個(gè)口服的新冠抗病毒來研究。除了潛在的口服優(yōu)勢(shì)，GS-441524在合成上也更簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本會(huì)更低。此外，在注射瑞德西韋后，血液中可以在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)檢測(cè)到GS-441524，而瑞德西韋本身在體內(nèi)存在的時(shí)間卻很短，有科學(xué)家據(jù)此推斷瑞德西韋在體內(nèi)很快就降解為GS-441524，實(shí)際進(jìn)入細(xì)胞起抑制病毒作用的可能也是GS-441524[8]。

不過瑞德西韋研發(fā)藥企吉利德的科學(xué)家看法不同，他們比較了靜脈注射GS-441524與瑞德西韋的藥物代謝特征，發(fā)現(xiàn)在用了四倍分子量的GS-441524后，肺部組織內(nèi)的抗病毒活性成分1-TP的濃度僅為瑞德西韋的四分之一[2]。這在吉利德看來，證明了瑞德西韋是一個(gè)能更高效把抗病毒活性分子送到目標(biāo)組織內(nèi)的藥物，而GS-441524很難保證這一點(diǎn)。此外，GS-441524在一些物種中的生物利用度低，即口服后能進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的藥物比例低。這更讓吉利德覺得改用GS-441524風(fēng)險(xiǎn)大，收益小。當(dāng)然，也有人指出GS-441524的專利到期時(shí)間更早，從商業(yè)利益角度看，開發(fā)GS-441524對(duì)吉利德來說是更糟糕的選擇。

有沒有除了瑞德西韋外的另一種改法？

就算GS-441524很難作為一個(gè)有效的新冠抗病毒藥，是否有另一種不同于瑞德西韋的改造方法，改出一種類似于瑞德西韋，但可以口服的抗病毒藥呢？

很多科學(xué)家也做了類似嘗試。吉利德在GS-441524的基礎(chǔ)上做過另一個(gè)前藥，代號(hào)GS-621763。不同于瑞德西韋的前藥改造，這是一個(gè)口服藥，改造的目的是增加口服的生物利用度，而GS-621763口服吸收后會(huì)在血漿里轉(zhuǎn)化為GS-441524。在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)里，GS-621763也顯示了抑制新冠病毒的作用[9]。但值得注意的是，在水貂模型里，30mg/kg的GS-621763劑量對(duì)比10mg/kg的瑞德西韋，最終肺部的活性抗病毒成分（1-TP）僅為后者的四分之一。不過在同一個(gè)模型里，20mg/kg的GS-621763顯示了抑制新冠病毒的療效，對(duì)應(yīng)到人體每日的劑量大約為250mg，是一個(gè)可行的藥物劑量。

從GS-621763的研究我們不難看出，基于GS-441524的口服新冠抗病毒藥研發(fā)，還是取決于最終在目標(biāo)器官——呼吸系統(tǒng)中，能否達(dá)到足夠抑制新冠病毒的活性抗病毒成分。而這在很大程度上也需要一些猜測(cè)。不同細(xì)胞中GS-441524轉(zhuǎn)化為1-TP的效率很可能不同，不同物種間會(huì)有差異——?jiǎng)游锬Ｐ团c人很難絕對(duì)對(duì)應(yīng)，1-TP達(dá)到多少量對(duì)應(yīng)臨床有效性也不確定。這些不確定性會(huì)讓同一個(gè)口服版“瑞德西韋”在不同科學(xué)家眼里看來完全不同，有人會(huì)認(rèn)為值得一試，另一些人會(huì)認(rèn)為多半沒戲。

吉利德目前沒有把GS-621763推入臨床試驗(yàn)，而是選了另一個(gè)基于GS-441524的前藥GS-5245進(jìn)入臨床試驗(yàn)，尚在一期中。中國(guó)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)也合成并分析過GS-5245在小鼠模型中的抑制新冠病毒作用[10]。

GS-441524改造口服藥最引人關(guān)注的或許是國(guó)產(chǎn)抗病毒藥VV116。VV116是一個(gè)氘代藥，即一些氫原子改成了同位素氘。這種改進(jìn)一方面可以改善藥物代謝特征，讓一些藥物在體內(nèi)維持時(shí)間更久，另一方面也可以規(guī)避專利。從發(fā)表的文章看，VV116改善了生物利用度，也在動(dòng)物模型里顯示了抗新冠病毒作用[11]。

不過，無論是VV116還是GS-5245，更為關(guān)鍵的還是在設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)中真正證明自己的有效性。參考瑞德西韋的研發(fā)史，從活性抗病毒成分1-TP到瑞德西韋，一切改造都是希望最終能有更多抗病毒成分出現(xiàn)在目標(biāo)組織內(nèi)。即便如此，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)里看著頗有希望的抗埃博拉病毒作用最后并未在臨床試驗(yàn)里顯現(xiàn)出來。如今重新把瑞德西韋改為口服藥時(shí)也是一樣，改造的過程雖以增加口服生物利用度、藥物代謝特征為目標(biāo)，但最終還是要在真實(shí)的患者中驗(yàn)證療效。

（作者周葉斌，系美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校遺傳學(xué)博士，長(zhǎng)期從事免疫學(xué)研究，目前在藥企從事新藥研發(fā)。）

參考文獻(xiàn)：

1.https://www.merckmanuals.com/home/drugs/administration-and-kinetics-of-drugs/drug-administration

2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8887656/

3.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5551389/

4.https://www.science.org/content/article/finally-some-good-news-about-ebola-two-new-treatments-dramatically-lower-death-rate

5.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext

6.https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/management/clinical-management-of-adults/hospitalized-adults--therapeutic-management/

7.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6435921/

8.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7315846/

9.https://www.nature.com/articles/s41467-021-26760-4

10.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9161374/

11.https://www.nature.com/articles/s41422-021-00570-1