上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院血液科 李志超 郝思國

時下流行的“抗癌神針”----120萬的CART療法，主要用于治療復(fù)發(fā)或難治的淋巴瘤或急性淋巴細(xì)胞白血病患者。今天我們介紹的是一種全新的CART療法，用于治療復(fù)發(fā)或難治的多發(fā)性骨髓瘤患者。我們先看一個真實的病例。

65歲的繆先生，平素身體健康。2010年9月無明顯誘因下出現(xiàn)出現(xiàn)肋骨疼痛，逐漸加重，后出現(xiàn)胸骨疼痛。住院后查PET/CT提示顱骨、胸腰椎、骶骨、髂骨、多處肋骨可見骨質(zhì)破壞，完善了骨髓穿刺及抽血檢查明確診斷為多發(fā)性骨髓瘤?；熀蠹膊】刂?，疼痛緩解。2014年8月患者再次出現(xiàn)骨痛并且血指標(biāo)升高，考慮疾病復(fù)發(fā)，再次治療后疾病有所控制， 2015年1月患者接受了自體造血干細(xì)胞移植治療。2018年5月患者血指標(biāo)升高，考慮疾病第二次復(fù)發(fā)。評估后患者符合參加CART臨床試驗，2018年6月患者接受了CART療法。后定期隨訪，患者疾病始終處于完全緩解狀態(tài)， 期間患者未接受任何抗骨髓瘤藥物的維持治療。多次復(fù)發(fā)的骨髓瘤患者接受一針CART后，疾病控制了近4年，并且目前仍然處于緩解狀態(tài)，這是什么療法，這么神奇？我們逐一探討相關(guān)問題。

什么是多發(fā)性骨髓瘤？

多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，體內(nèi)的漿細(xì)胞惡變后，導(dǎo)致一系列癥狀。漿細(xì)胞主要存在于骨髓中，由淋巴細(xì)胞分化而來，主要功能是產(chǎn)生各種抗體，在抗細(xì)菌、病毒的過程中發(fā)揮重要的作用。漿細(xì)胞惡變后不停增殖，停止了正常的工作，失去分泌正?？贵w的作用，患者的抵抗力會明顯下降，反而會分泌無功能的單克隆抗體（M蛋白）。M蛋白從腎臟排泄的過程中，會損傷腎臟，患者會出現(xiàn)蛋白尿、腎功能不全，嚴(yán)重的情況下出現(xiàn)尿毒癥。骨髓中的漿細(xì)胞大量增殖，一方面，正常的造血空間被擠壓，正常的造血受到抑制，患者會出現(xiàn)貧血；另一方面，漿細(xì)胞會破壞骨骼，患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨痛，嚴(yán)重情況下出現(xiàn)病理性骨折，同時骨骼中的鈣釋放入血，引起血鈣升高，患者會出現(xiàn)腹痛、便秘、腎功能損傷、神志異常。概況起來，多發(fā)性骨髓瘤主要引起四大癥狀：貧血、高鈣血癥、骨骼異常和腎功能不全。嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率占所有腫瘤的1%，血液腫瘤的10%，好發(fā)于老年人，平均發(fā)病年齡超過60歲，盡管隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展、各種新的藥物和療法的出現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤仍然認(rèn)為是不可治愈的疾病，復(fù)發(fā)在所難免。對于多次復(fù)發(fā)的患者，急需新的藥物或療法來挽救治療，CART療法是目前比較好的選擇。

什么是CART療法？

CART的中文全稱是嵌合抗原受體T細(xì)胞，主要用于治療血液系統(tǒng)腫瘤患者。T細(xì)胞是人體內(nèi)重要的免疫細(xì)胞，在抗腫瘤的過程中發(fā)揮重要的作用。在腫瘤患者體內(nèi)，腫瘤細(xì)胞發(fā)生了變異，T細(xì)胞無法識別和殺滅腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致疾病的進展或復(fù)發(fā)。把患者體內(nèi)的T細(xì)胞分離出來，在體外擴增修飾后，增加了識別腫瘤表面分子的“觸手”，這些帶有“觸手”的T細(xì)胞就是CART細(xì)胞?；剌?shù)交颊唧w內(nèi)后，CART細(xì)胞就像生物導(dǎo)彈一樣，通過“觸手”抓住并攻擊腫瘤細(xì)胞。B細(xì)胞淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血病患者，腫瘤細(xì)胞表達CD19，是CART重要的靶點。目前臨床上成熟的CD19-CART用于治療復(fù)發(fā)或難治的B細(xì)胞淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血病，取得了理想的效果，價格也非常昂貴。多發(fā)性骨髓瘤患者，腫瘤細(xì)胞表達分子BCMA?？娤壬褂玫木褪荁CMA-CART，目前仍處于臨床試驗階段，沒有上市。

CART療法的流程是怎樣的？

首先是篩選出合適的患者。CART主要用于治療復(fù)發(fā)或難治B細(xì)胞淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病或者多發(fā)性骨髓瘤患者。由于使用時間尚短，長期的安全性不明確，目前基本上不用于初次診斷的血液腫瘤患者。臨床試驗對患者的要求很嚴(yán)格，例如年齡不能太大、不能有肝炎等傳染病、心肺功能合適、體能狀況良好等。商業(yè)的CART對患者篩選相對寬松一些。篩選出合適的患者后，我們會用機器分離出患者體內(nèi)的淋巴細(xì)胞。分離的淋巴細(xì)胞送到公司的中心實驗室，經(jīng)過擴增修飾制備出CART細(xì)胞，冷凍備用。成功制備CART是成功的關(guān)鍵，有些患者因為疾病或化療的原因，淋巴細(xì)胞活力減弱，無法采集制備出合格的CART，導(dǎo)致治療失敗。在回輸CART細(xì)胞之前，會給患者使用一些化療藥物，清除患者體內(nèi)的淋巴細(xì)胞，為CART細(xì)胞騰出空間，臨床上叫清淋。清淋后一般兩天回輸CART細(xì)胞，CART細(xì)胞在體內(nèi)擴增，識別殺滅腫瘤細(xì)胞。

CART療法的安全性怎樣？

CART療效雖好，也要當(dāng)心副作用。CART細(xì)胞在體內(nèi)擴增的過程中，可能釋放大量的炎癥因子，引起炎癥因子釋放綜合征（CRS），表現(xiàn)為發(fā)熱、寒癥、疲乏、頭疼，嚴(yán)重情況出現(xiàn)低血壓、呼吸困難、急性呼吸窘迫綜合征、肝腎功能衰竭。CRS通常出現(xiàn)在CART回輸后一周以內(nèi)，妥珠單抗是治療CRS的特效藥物。另外一個更加嚴(yán)重的并發(fā)癥是CART相關(guān)腦部綜合征（CRES）。CRES可與CRS同時發(fā)生，或者單獨發(fā)生，表現(xiàn)為頭痛、抽搐、幻覺、言語障礙、意思模糊等。地塞米松是治療CRES有效藥物。CRES常發(fā)生淋巴瘤或者白血病有中樞累及的患者，所以很多臨床研究為了減少CRES的發(fā)生，都會排除這些患者。CRS和CRES就是CART的達摩克里斯之劍，密切監(jiān)測、及時處理，大多數(shù)患者都可以順利度過這一關(guān)。隨著制備工藝逐漸成熟，目前CART療法是相對安全的，CART相關(guān)的死亡率比較低。

CART療法的療效怎么樣？

談到CART療法的療效，首先我們要知道其他治療方法的效果怎樣，這樣才可以比較。對于復(fù)發(fā)或難治的血液腫瘤患者，前期使用多種治療方案，疾病仍然復(fù)發(fā)或進展，這些患者預(yù)后是很差的，再次使用化療等方法挽救治療，長期存活的概率低于10%。目前成熟的CD19-CART治療復(fù)發(fā)或難治的B細(xì)胞淋巴瘤或者急性淋巴細(xì)胞白血病，5年的生存率可達到40%-50%。一般認(rèn)為腫瘤無病生存超過5年，為臨床治愈。對于復(fù)發(fā)難治的多發(fā)性骨髓瘤患者，我科開展了一項BCMA-CART的臨床試驗，24例患者接受了該治療，疾病緩解率高達87.5%，平均疾病控制時間超過18個月，部分患者仍在持續(xù)的緩解中。CART療效明顯優(yōu)于常規(guī)的挽救化療，極大地延長了復(fù)發(fā)難治的血液腫瘤患者的生存，甚至提供了臨床治愈的希望。新型的免疫增強藥物或造血干細(xì)胞移植，可能會進一步提高CART的療效，相關(guān)的臨床研究正在進行中，結(jié)果令人期待。

隨著科學(xué)的發(fā)展、醫(yī)學(xué)的進步，新的治療藥物和方法不斷出現(xiàn)，極大地改善了腫瘤患者的預(yù)后。CART的出現(xiàn)為復(fù)發(fā)難治的血液腫瘤患者，帶來了生的希望，一些患者可能就此治愈，一些患者延長了生存，再次復(fù)發(fā)后可能會有新的治療手段挽救。文章開頭的繆先生接受了CART治療，目前已經(jīng)無病生存近4年，疾病仍在緩解中，我們期待他能獲得臨床治愈。生存就是希望，讓我們攜手共進，戰(zhàn)勝病魔，守護健康。