【編者按】當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月2日至6日，全球醫(yī)藥界矚目的焦點(diǎn)莫過(guò)于已有50年歷史的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)。為期五天的會(huì)議，吸引了超過(guò)四萬(wàn)人現(xiàn)場(chǎng)出席，風(fēng)頭不遜于隔壁體育場(chǎng)周末同時(shí)上演的流行巨星泰勒·斯威夫特（Taylor Swift）演唱會(huì)。

在患者臨床數(shù)據(jù)的海洋里，跨國(guó)大型藥企攜重磅產(chǎn)品捉對(duì)廝殺，繼續(xù)爭(zhēng)取拓展腫瘤適應(yīng)癥，和相應(yīng)的市場(chǎng)規(guī)模；中國(guó)創(chuàng)新藥企更多地登上世界舞臺(tái)，上演競(jìng)爭(zhēng)與合作的好戲。

免疫療法角逐輔助/新輔助治療，“當(dāng)紅炸子雞”抗體偶聯(lián)（ADC）展現(xiàn)泛癌種治療潛力，Car-T細(xì)胞療法躋身早期癌癥治療選擇，加之多個(gè)“first in class”（同類首創(chuàng)）藥物，有望改寫(xiě)臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案，為腫瘤患者帶去新的希望。

澎湃科技盤(pán)點(diǎn)ASCO 2023年會(huì)的重磅熱點(diǎn)，分析腫瘤醫(yī)藥研發(fā)最新趨勢(shì)。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月2日至6日，全球醫(yī)藥界矚目的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)召開(kāi)。

跨國(guó)藥企阿斯利康（AZN.US）與日本老牌藥企第一三共（4568.T）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的第三代ADC（Antibody-Drug Conjugate，抗體偶聯(lián)）明星藥物Enhertu（DS-8201），在ASCO年會(huì)上展現(xiàn)新一代“王者風(fēng)范”。繼乳腺癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌之后，Enhertu再對(duì)6個(gè)新的癌種顯示出治療潛力，離“接班”P(pán)D-1抑制劑、成為下一代“廣譜”抗癌藥又近了一步。

隨著Enhertu的橫空出世，沉寂多年的ADC研發(fā)變得炙手可熱，尤以Enhertu為代表的HER2（人表皮生長(zhǎng)因子受體-2）靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)最為激烈。截至2023年3月底，全球在研ADC藥物近700個(gè)，正在進(jìn)行的ADC臨床試驗(yàn)至少1400項(xiàng)。其中，超過(guò)30款HER2 ADC藥物進(jìn)入臨床階段——面對(duì)如此內(nèi)卷的賽道，有多家中國(guó)創(chuàng)新藥企被勸退，暫停同類管線，轉(zhuǎn)而探索新的靶點(diǎn)機(jī)遇。

如今，借著ADC大熱的東風(fēng)，中國(guó)創(chuàng)新藥企出海潮也在加速。澎湃科技記者梳理發(fā)現(xiàn)，今年以來(lái)，已有8家中國(guó)藥企的9款A(yù)DC產(chǎn)品達(dá)成出海交易，而去年全年只有4家藥企16款產(chǎn)品。

在整個(gè)出海潮中，科倫藥業(yè)（002422.SZ）子公司科倫博泰因三度攜手默沙東（MRK.US）而備受關(guān)注，去年底的最后一次交易直接打包了7個(gè)ADC產(chǎn)品，三筆交易大單總額超過(guò)118億美元。6月4日，科倫博泰更是以3個(gè)多月的“神速”通過(guò)香港交易所聆訊，港股上市在即。此次科倫博泰入選ASCO大會(huì)口頭報(bào)告的SKB264，便是最早授權(quán)默沙東的ADC產(chǎn)品，一展中國(guó)創(chuàng)新藥企“黑馬”之姿。

女性患者的“新福音”

6月5日，阿斯利康宣布了Enhertu治療實(shí)體瘤的 DESTINY-PanTumor02 二期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，這款靶向HER2的藥物，有效縮小了子宮內(nèi)膜、宮頸、卵巢、膀胱和膽道的腫瘤，唯獨(dú)HER2表達(dá)較低的胰腺癌客觀緩解率（ORR）不高?？傮w上，有37%患者腫瘤縮小或消失，其中近一半的人在一年后治療仍然有效。

安全性上，有20名患者（7.5%）出現(xiàn)了間質(zhì)性肺?。↖LD）或肺炎，其中1例死于ILD。這是一種已知與Enhertu 治療相關(guān)的副作用。

在卵巢癌治療方面，Enhertu將向另一款A(yù)DC藥物發(fā)起挑戰(zhàn)。去年11月，美國(guó)生物技術(shù)公司 ImmunoGen（IMGN.US）的Elahere獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的加速批準(zhǔn)上市。它是七年來(lái)首個(gè)治療晚期卵巢癌的療法，首次在鉑類耐藥卵巢癌患者上顯示帶來(lái)總生存期改善。2020年10月，華東醫(yī)藥（000963.SZ）以超3億美元獲得了該藥在大中華區(qū)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

ImmunoGen在本次ASCO大會(huì)上展示了相關(guān)三期臨床試驗(yàn)的完整數(shù)據(jù)。在FRα（葉酸受體α）陽(yáng)性且既往接受過(guò)1-3線治療的鉑耐藥卵巢癌患者中，接受Elahere治療的患者組客觀緩解率為42.3%，中位總生存期（OS）為16.46個(gè)月，與研究者選擇（IC）的單藥化療組相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了33%。

而最新披露的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，Enhertu在晚期卵巢癌患者中的客觀緩解率達(dá)到了45%，40名患者中有18人治療有效，未來(lái)Enhertu有望成為卵巢癌患者新的治療選擇。此外，Enhertu也顯示出對(duì)晚期子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌不錯(cuò)的治療潛力，客觀緩解率分別達(dá)到57.5%和50%。

“這是改變游戲規(guī)則的，”阿斯利康顧問(wèn)委員會(huì)成員、俄克拉荷馬州斯蒂芬森癌癥中心婦科腫瘤學(xué)教授凱瑟琳·摩爾（Kathleen Moore）指出，子宮內(nèi)膜癌患者在使用過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑后，唯一的治療選擇只有化療，但化療的客觀緩解率較低，只有15%。

值得一提的是，無(wú)論患有何種癌癥，在所有HER2表達(dá)水平最高（IHC 3+）的患者中，試驗(yàn)觀察到了61.3%的客觀緩解率（ORR），中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）翻了一倍，達(dá)到22.1個(gè)月。

阿斯利康表示，公司正在與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論這些數(shù)據(jù)，它們開(kāi)啟了擴(kuò)展適應(yīng)癥批準(zhǔn)的可能性， Enhertu可以治療任何含有HER2 蛋白的癌種，無(wú)論它起源于身體的哪個(gè)部位。

“我們有機(jī)會(huì)討論是否可以尋找基于IHC表達(dá)水平（注：IHC即免疫組織化學(xué)技術(shù)，可以檢測(cè)HER2蛋白表達(dá)水平）而不僅僅是基因型的東西。我們需要考慮的是某些個(gè)體腫瘤類型的潛在下一步是什么?！卑⑺估蛋┌Y負(fù)責(zé)人蘇珊·加爾布雷斯（Susan Galbraith）說(shuō)。

“魔法子彈”顯示泛癌種威力

HER2是乳腺癌常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物，此前成就了靶向藥赫賽汀，該藥通過(guò)干擾HER2刺激腫瘤生長(zhǎng)的作用，幫助HER2陽(yáng)性乳腺癌患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期帶病生存，甚至臨床治愈。然而這類患者在乳腺癌患者中只占約20%，其余80%均為HER2陰性患者，其中又有一半屬于HER2低表達(dá)乳腺癌。

ADC可以被視作更精準(zhǔn)的化療藥，素有“魔法子彈”之稱。ADC包括抗體和細(xì)胞毒性藥物兩大部分，并由連接子組合在一起?？贵w可以特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的抗原（如HER2蛋白），被內(nèi)吞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部后，釋放細(xì)胞毒性藥物，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞，減少對(duì)正常細(xì)胞的毒性作用，提高治療效果和耐受性。

正是因?yàn)檫@一特性，即使針對(duì)HER2低表達(dá)的癌癥，Enhertu也取得了顯著的療效。去年8月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Enhertu 用于治療無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)乳腺癌患者，標(biāo)志著乳腺癌分型從此進(jìn)入“三分法”時(shí)代，HER2低表達(dá)可以作為新的乳腺癌分型。

自2019年以來(lái)，短短三年時(shí)間，Enhertu 不僅重塑乳腺癌治療格局，還進(jìn)軍胃癌和非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，在美國(guó)累計(jì)拿下五個(gè)適應(yīng)癥。今年下半年，Enhertu在中國(guó)國(guó)內(nèi)獲批的適應(yīng)癥也有望從HER2陽(yáng)性乳腺癌拓展到HER2低表達(dá)乳腺癌，同時(shí)將啟動(dòng)胃癌適應(yīng)證的上市申請(qǐng)。

此次官宣的DESTINY-PanTumor02研究被稱為“籃子試驗(yàn)”（Basket trial）。與傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)相比，籃子試驗(yàn)更關(guān)注基于分子特征而不是特定腫瘤類型的治療效果，而ADC藥物的靶向性質(zhì)使其能夠在存在特定分子標(biāo)志物的患者中都發(fā)揮作用。因此，籃子試驗(yàn)可以快速評(píng)估ADC藥物在多個(gè)腫瘤類型中的療效，從而加速藥物開(kāi)發(fā)和上市。

“腫瘤不必對(duì)HER2依賴才能對(duì)這種療法有反應(yīng)，在這種情況下，HER2充當(dāng)了化療的擴(kuò)展塢?！辟e夕法尼亞大學(xué)醫(yī)院（Penn Medicine）的臨床腫瘤學(xué)家安吉拉·德米歇爾（Angela DeMichele）對(duì)本次公布的研究結(jié)果表示興奮，“這幾乎就像一個(gè)概念證明，我們可以從這些抗體偶聯(lián)藥物中受益，即使抗體結(jié)合的東西不是驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)的東西?！?/p>

據(jù)《自然》（Nature）雜志發(fā)表的一篇文章測(cè)算估計(jì)，2020年前上市的10款主流ADC產(chǎn)品，到2026年的銷售總額將超過(guò)164億美元。其中，由于療效顯著和適應(yīng)癥豐富，Enhertu 預(yù)計(jì)將以62億美元的銷售額一騎絕塵。

黑馬的競(jìng)技場(chǎng)，元老的滑鐵盧

在靶向HER2的ADC“紅海”之外，還有一些潛力靶點(diǎn)，中國(guó)創(chuàng)新藥企多有布局，如Trop2和Claudin18.2。

科倫博泰就是TROP2 ADC競(jìng)爭(zhēng)中的一匹黑馬，在全球同類產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中處于第一梯隊(duì)。在進(jìn)入二期臨床或之后階段的三款候選藥物中，科倫博泰的SKB264是唯一的國(guó)產(chǎn)ADC藥物，可與吉利德的Trodelvy、以及阿斯利康/第一三共開(kāi)發(fā)的新藥DS-1062（Datopotamab Deruxtecan，Dato-Dxd）一決高下。

在本次ASCO大會(huì)上，科倫博泰首次公布了SKB264治療經(jīng)治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的最新試驗(yàn)數(shù)據(jù)：在11.5個(gè)月的隨訪時(shí)間里，39名患者的客觀緩解率（ORR）為44%，其中，EGFR 突變患者 ORR 為 60%，而 EGFR 野生型患者ORR也有26%。這一亮眼數(shù)據(jù)，不輸兩位對(duì)手。在先前不同設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)中，DS-1062和Trodelvy治療非小細(xì)胞肺癌患者的ORR分別為24%和17%。

不過(guò)，ADC藥物絕非戰(zhàn)無(wú)不勝。在本次ASCO大會(huì)上，輝瑞“天價(jià)并購(gòu)交易”的主角、ADC“元老”Seagen就遭遇了一場(chǎng)滑鐵盧。

2018年3月，在首次獲批上市7年后，Adcetris（Seagen研發(fā)的全球第一款獲批上市的第二代ADC藥物）聯(lián)合AVD方案（阿霉素、長(zhǎng)春堿和達(dá)卡巴嗪）成為晚期霍奇金淋巴瘤（HL）一線治療方案。在去年的ADC藥物銷售排行榜上，Adcetris 力壓Enhertu 坐上全球第二的寶座，僅次于羅氏的 HER2 ADC 藥物Kadcyla。

如今，百時(shí)美施貴寶（BMY.US）的PD-1抑制劑“O藥”（Opdivo）對(duì)Adcetris的“一線”地位發(fā)起了挑戰(zhàn)。大會(huì)上公布的O藥聯(lián)合AVD方案一線治療HL的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，和Adcetris聯(lián)合療法相比，O藥聯(lián)合療法可以將HL患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低52%。治療一年后的無(wú)事件生存（PFS）率為94%，也高于對(duì)手的84%。其安全性數(shù)據(jù)也有一定優(yōu)勢(shì)。

O藥能否笑到最后，還有待后續(xù)試驗(yàn)結(jié)果，揭曉總生存期（OS）數(shù)據(jù)這項(xiàng)“金標(biāo)準(zhǔn)”。這也意味著，ADC要真正成為“神藥”，仍需不同癌種和最佳靶點(diǎn)的驗(yàn)證。

就像PD-1抑制劑也不是萬(wàn)能的。默沙東的“K藥”（Keytruda）和羅氏的 Tecentriq，也可算作本次ASCO大會(huì)的失意者。在治療Tagrisso耐藥的EGFR 突變非小細(xì)胞肺癌患者方面，K藥聯(lián)合化療未能取得顯著優(yōu)于單獨(dú)化療的效果。羅氏（RHHBY.US）可能更為糟心，Tecentriq聯(lián)合TKI（酪氨酸激酶）抑制劑Cabometyx治療腎癌，不僅沒(méi)有比使用單藥更有益，反而還增加了毒性。