【編者按】當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月2日至6日，全球醫(yī)藥界矚目的焦點(diǎn)莫過于已有50年歷史的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)。為期五天的會(huì)議，吸引了超過四萬人現(xiàn)場出席，風(fēng)頭不遜于隔壁體育場周末同時(shí)上演的流行巨星泰勒·斯威夫特（Taylor Swift）演唱會(huì)。

在患者臨床數(shù)據(jù)的海洋里，跨國大型藥企攜重磅產(chǎn)品捉對廝殺，繼續(xù)爭取拓展腫瘤適應(yīng)癥，和相應(yīng)的市場規(guī)模；中國創(chuàng)新藥企更多地登上世界舞臺(tái)，上演競爭與合作的好戲。

免疫療法角逐輔助/新輔助治療，“當(dāng)紅炸子雞”抗體偶聯(lián)（ADC）展現(xiàn)泛癌種治療潛力，CAR-T細(xì)胞療法躋身早期癌癥治療選擇，加之多個(gè)“first in class”（同類首創(chuàng)）藥物，有望改寫臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案，為腫瘤患者帶去新的希望。

澎湃科技盤點(diǎn)ASCO 2023年會(huì)的重磅熱點(diǎn)，分析腫瘤醫(yī)藥研發(fā)最新趨勢。

目前全球已有8款CAR-T產(chǎn)品上市，2022年CAR-T市場規(guī)模為26.99億美元，較前一年增幅為57.93%。

CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）細(xì)胞療法問世十余年來，針對血癌的療效驚艷四方，然而由于“個(gè)性化定制”的特點(diǎn)，昂貴的價(jià)格和產(chǎn)能限制所帶來的可及性問題，一直困擾著行業(yè)。

2021年是國產(chǎn)CAR-T“商業(yè)化元年”，各家巨頭都尚未走出虧損，2023年3月，細(xì)胞基因療法（CGT）CDMO龍頭企業(yè)藥明生基臨港生產(chǎn)基地業(yè)務(wù)調(diào)整和裁員，一齊釋放市場遇冷信號(hào)，今年以來，領(lǐng)域內(nèi)的中小創(chuàng)新藥企更是裁員、破產(chǎn)消息不斷。

在這股寒流中，金斯瑞生物科技（01548.HK）子公司傳奇生物，卻乘著與跨國藥企強(qiáng)生聯(lián)合開發(fā)的東風(fēng)，大有扶搖直上之勢。回到“夢開始的地方”——美國ASCO大會(huì)，其核心CAR-T產(chǎn)品Carvykti（西達(dá)基奧侖賽）再次交出滿意答卷，展現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤前線治療的潛力。

CAR-T療法的先行者也有不俗表現(xiàn)：美國生物制藥公司吉利德（GILD.US）的Yescarta（復(fù)星凱特?fù)碛衅浯笾腥A區(qū)權(quán)益）取得了新的生存獲益里程碑，證明大B細(xì)胞淋巴瘤二線治療的益處。

CAR-T展現(xiàn)的“臨床治愈”的曙光，能否惠及更多早期血癌患者？在各國醫(yī)保政策的護(hù)航下，這無疑將帶來產(chǎn)品銷量的增長，但前提是公司產(chǎn)能可否經(jīng)受住考驗(yàn)。

更早和更好的治療

當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月5日，傳奇生物Carvykti最新臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)在ASCO大會(huì)上公布，此前遭遇部分泄漏的數(shù)據(jù)得到證實(shí)：對于既往接受過1-3線治療且來那度胺耐藥的400多名多發(fā)性骨髓瘤患者，和標(biāo)準(zhǔn)治療相比，Carvykti將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了74%。

據(jù)行業(yè)媒體Endpoints報(bào)道，美國跨國藥企強(qiáng)生公司（JNJ.US）全球腫瘤學(xué)主管彼得·勒博維茨（Peter Lebowitz）在ASCO會(huì)議演講中，強(qiáng)調(diào)了Carvykti最新公布的試驗(yàn)數(shù)據(jù)的“驚人”結(jié)果，并討論Carvykti治療線的持續(xù)進(jìn)展將如何“使我們有望達(dá)到看起來接近‘治愈’的地步”。

芝加哥堪稱傳奇生物的福地。2017年6月，在此舉辦的ASCO年會(huì)上，LCAR-B38M（Carvykti）首次亮相，令傳奇生物“一戰(zhàn)成名”。其治療的35名復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，客觀緩解率（ORR）達(dá)100%，驚艷全場。當(dāng)時(shí)，這也是CAR-T細(xì)胞療法在白血病之外的腫瘤中首次展現(xiàn)抗癌力量的關(guān)鍵證據(jù)。

正是這次亮相引起跨國藥企強(qiáng)生的注意。當(dāng)年12月，雙方達(dá)成全球獨(dú)家許可和合作協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化這款產(chǎn)品。

2022年3月，Carvykti首次在美國獲批上市，用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的五線治療。此后，Carvykti成功登陸歐盟、日本市場，成為中國創(chuàng)新藥出海的一面旗幟。2023年1月，該產(chǎn)品也已在中國被納入優(yōu)先審評審批程序。

試驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)布兩天后，強(qiáng)生和傳奇生物便向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交了擴(kuò)展適應(yīng)癥的申請，尋求批準(zhǔn)Carvykti用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的二線治療，這些患者之前至少接受過一種標(biāo)準(zhǔn)治療，包括蛋白酶抑制劑（如武田的Velclade）和免疫調(diào)節(jié)劑（如百時(shí)美施貴寶的Revlimid）。

如果申請獲得通過，Carvytki就將超越美國跨國藥企百時(shí)美施貴寶（BMY.US）治療多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T產(chǎn)品Abecma。Abecma也是一款靶向BCMA（B細(xì)胞成熟抗原）的CAR-T療法，于2021年獲批用于該疾病的五線治療。

最新臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，Abecma對于經(jīng)歷過三重耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者，可降低51%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。今年4月17日，美國FDA剛剛受理了其擴(kuò)展適應(yīng)癥申請，用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的四線治療。

兩相比較，Carvykti向早期治療線推進(jìn)的速度要快得多。勒博維茨強(qiáng)調(diào)，數(shù)據(jù)仍然是最重要的事情，如果Carvykti能夠產(chǎn)生如最新數(shù)據(jù)顯示的強(qiáng)大的臨床試驗(yàn)結(jié)果，那么就不會(huì)缺乏需求，“將會(huì)有大量的人想要這種藥物，它與其他CAR-T不同?！?/p>

行業(yè)“重磅炸彈”的誕生

傳奇生物首席執(zhí)行官黃穎對與強(qiáng)生的合作伙伴關(guān)系表示“非常滿意”，“這是一個(gè)雙贏的局面，對患者來說也是一個(gè)巨大的勝利，因?yàn)槲覀兡軌蛟诙潭趟哪陜?nèi)將這項(xiàng)產(chǎn)品從研究階段引導(dǎo)到臨床一期，再到美國FDA批準(zhǔn)的商業(yè)療法?！?/p>

有行業(yè)觀察者指出，在CAR-T領(lǐng)域，傳奇生物是“橘生淮北則為枳”的典范。公開財(cái)報(bào)顯示，去年，Carvykti總銷售額達(dá)到1.34億美元，而今年一季度的銷售額進(jìn)一步增長，達(dá)到0.72億美元，與中國市場CAR-T產(chǎn)品的銷售“慘淡”形成對比。

目前全球已有8款CAR-T產(chǎn)品上市，整體放量明顯，2022年CAR-T市場規(guī)模為26.99億美元，較前一年增幅為57.93%。其中，上市近六年的吉利德的Yescarta年銷售額為 11.6億美元，同比增長66.9%，率先成為CAR-T領(lǐng)域的“重磅炸彈”。

去年4月，Yescarta成為全球首款獲得美國FDA批準(zhǔn)作為大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）二線療法的CAR-T藥物。如今，它再次刷新歷史，成為近30年來首次證明該患者群體生存率顯著改善的治療方法。

在此次ASCO大會(huì)上，吉利德宣布了LBCL相關(guān)三期臨床試驗(yàn)的總生存期（OS）分析數(shù)據(jù)：在中位隨訪47.2個(gè)月后，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，Yescarta將患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了27.4%。

不過，一些分析師仍對CAR-T產(chǎn)品進(jìn)入一線或二線治療的速度持懷疑態(tài)度。威廉布萊爾公司（William Blair）分析師薩米·科溫（Sami Corwin）稱，“我不認(rèn)為很多保險(xiǎn)公司會(huì)批準(zhǔn)他們的患者在一線接受CAR-T治療，而沒有先接受一些更便宜的小分子（藥物）治療?！?/p>

CAR-T細(xì)胞療法的原理是，從患者的血液中采集T細(xì)胞，并將其改造為CAR-T細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增和增殖，這些細(xì)胞重新輸入回患者體內(nèi)后，可以識(shí)別并結(jié)合到患者體內(nèi)的癌細(xì)胞表面抗原，并釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)來殺死它們。

在基因改造的過程中，一種稱為CAR（嵌合抗原受體）的受體基因被引入T細(xì)胞，它分為針對腫瘤細(xì)胞表面抗原的單克隆抗體和激活T細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)域兩部分。而負(fù)責(zé)將CAR基因傳遞到T細(xì)胞中的就是慢病毒載體。在基因與細(xì)胞療法生產(chǎn)過程中，慢病毒載體的生產(chǎn)既是技術(shù)壁壘最高、也是成本最高的環(huán)節(jié)。

黃穎曾表示，困擾Carvykti推廣的首要限制性因素就在于全行業(yè)的慢病毒載體短缺。就在今年3月，傳奇生物和強(qiáng)生還因產(chǎn)能不足而暫停了Carvykti在英國的申報(bào)上市程序，引起諸多關(guān)注。

今年4月，傳奇生物與瑞士跨國藥企諾華（NVS.US）達(dá)成了三年的合作協(xié)議，諾華將作為合同制造組織（CMO），幫助Carvykti的生產(chǎn)和臨床供應(yīng)，以更快提高產(chǎn)能、擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模。諾華是細(xì)胞治療行業(yè)的“老大哥”，其開發(fā)的Kymriah是全球首個(gè)上市的CAR-T產(chǎn)品。不過從臨床數(shù)據(jù)的比拼來看，Carvykti略占上風(fēng)。

強(qiáng)生和傳奇生物已在美國和比利時(shí)投資建廠。據(jù)黃穎樂觀估計(jì)，解決制造能力問題后，在接下來的三到四年內(nèi)，Carvykti的銷售額最高將超過50億美元。目前目標(biāo)是到2025年底每年生產(chǎn)10000劑，這已經(jīng)是一個(gè)理想的數(shù)字。