· “Zilebesiran最大的特點(diǎn)就在于‘一次給藥，管用半年’。這大大提高了藥物依從性，假設(shè)有一個(gè)患者50歲患上高血壓，他可能要吃30-40年的降壓藥，一共是1萬(wàn)片左右，而注射此藥物則只需打80針，這對(duì)患者心理也是某種安慰?！?/u>

降壓藥或?qū)⒂瓉?lái)新變革？

7月20日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了靶向血管緊張素原的小干擾RNA（siRNA）藥物——Zilebesiran治療高血壓的1期試驗(yàn)結(jié)果，其顯示這種新方法不僅是安全的，而且僅皮下注射一次，便可維持長(zhǎng)達(dá)半年的長(zhǎng)期降壓效果。

近日，澎湃科技采訪了復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院心內(nèi)科李勇教授，和深圳市第二人民醫(yī)院（深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院）心內(nèi)科主任陳海波。兩位專家表示，現(xiàn)有的高血壓藥物已經(jīng)較為成熟，但在增強(qiáng)藥物依從性、藥效，以及減少副作用方面還有待提高。

Zilebesiran最大的特點(diǎn)就在于“一次給藥，管用半年”。李勇表示：“這大大提高了藥物依從性，假設(shè)有一個(gè)患者50歲患上高血壓，他可能要吃30-40年的降壓藥，一共是1萬(wàn)片左右，而注射此藥物則只需打80針，這對(duì)患者心理也是某種安慰?！?/p>

但面臨激烈的高血壓市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，此藥是否會(huì)帶來(lái)降壓治療的一次變革，兩位專家均認(rèn)為還有待討論。

陳海波認(rèn)為，權(quán)威的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的文章要高度重視，但該研究的樣本量小，只有107名患者入組，而且觀察時(shí)間短，僅有24周，而臨床醫(yī)學(xué)看重成熟穩(wěn)定的結(jié)果，因此還需要長(zhǎng)時(shí)間觀察研究。

李勇表示，若此類藥（小干擾RNA藥物，siRNA）能成功控制血壓，就有可能對(duì)治療糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、腎臟功能衰竭等其他需要終身服藥的慢性病產(chǎn)生非常明顯的作用，所以這是一個(gè)窗口，如果后續(xù)研究一直順利，此類藥物未來(lái)的應(yīng)用場(chǎng)景將會(huì)非常廣闊。

Zilebesiran也面臨著現(xiàn)實(shí)“壓力”?！耙?yàn)槿缜八?，現(xiàn)在的高血壓市場(chǎng)已經(jīng)非常成熟了，如果此藥想要成功上市，它需要在藥效、安全性、經(jīng)濟(jì)性上都勝過(guò)現(xiàn)有降壓藥，目前來(lái)看，因?yàn)樗乃幬镞f送系統(tǒng)屬于國(guó)際專利，藥物前期投入也較大，這款藥物的價(jià)格應(yīng)該不會(huì)很便宜。”李勇說(shuō)道。

【對(duì)話】

澎湃科技：現(xiàn)有降壓藥的缺點(diǎn)是什么？

李勇（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院心內(nèi)科教授）：其實(shí)總體來(lái)看現(xiàn)在的降壓藥市場(chǎng)已經(jīng)非常成熟了，價(jià)格也很便宜，主要的問(wèn)題在于藥物的依從性和藥效還可以進(jìn)一步提高。目前中國(guó)只有三分之一的服用降壓藥患者能將血壓控制在140/90mmHg。像美國(guó)、歐洲等地要求更嚴(yán)格，80歲以下的病人要將血壓控制在130/80mmHg，就可能導(dǎo)致患者需要服用的藥物增多，進(jìn)而導(dǎo)致不同藥物間互相“打架”。另一方面，由于現(xiàn)在的高血壓藥藥效還沒(méi)有非常好，大多需要每日服用，而有些患者可能吃一段時(shí)間藥后發(fā)現(xiàn)血壓控制的還不錯(cuò)，或者嫌麻煩，會(huì)主動(dòng)停藥，這會(huì)造成血壓忽高忽低，反而增加心肌梗死和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

陳海波（深圳市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科主任）：常言道：是藥三分毒。比如說(shuō)最常用的ACEI類（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）降壓藥，不少患者吃藥后有干咳副作用。還有的降壓藥，對(duì)老年男性患者前列腺增生有好處，但服用后容易出現(xiàn)體位性低血壓，出現(xiàn)跌倒的情況，這是非常危險(xiǎn)的并發(fā)癥。

就像李勇教授說(shuō)的，現(xiàn)在的降壓藥需要每天服藥，而且要長(zhǎng)期，甚至幾十年用藥，很多患者不能堅(jiān)持，而停用后血壓會(huì)上升，嚴(yán)重情況下，可能出現(xiàn)腦卒中和心臟病發(fā)作。

澎湃科技：Zilebesiran藥物降壓的作用機(jī)制是什么？

李勇：其中，血管緊張素原是血管緊張素的唯一前體。Zilebesiran是一種與N-乙酰半乳糖胺（N-GalNAc）配體共價(jià)結(jié)合的、經(jīng)過(guò)多種化學(xué)修飾的siRNA（小干擾RNA藥物），以皮下注射方式給藥。GalNAc能與肝細(xì)胞表面特異表達(dá)的脫唾液酸糖蛋白受體以高親和力結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的肝細(xì)胞遞送，而化學(xué)修飾技術(shù)讓Zilebesiran得以在肝細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定存在，Zilebesiran藥物再通過(guò)反義結(jié)合肝細(xì)胞內(nèi)的血管緊張素原mRNA，從而達(dá)到抑制肝細(xì)胞合成血管緊張素原的作用，血管緊張素原的生成被抑制，血管緊張素也會(huì)減少，藥物也就達(dá)到了長(zhǎng)期穩(wěn)定降壓的作用。

澎湃科技：與其他藥物相比，此藥的特點(diǎn)是什么？

李勇：目前來(lái)看此藥的安全性、依從性和藥效穩(wěn)定性較好。其實(shí)此前醫(yī)學(xué)界一直想研發(fā)出高血壓疫苗，但是由于存在不良反應(yīng)和安全隱患，所以一直未成功。而研究顯示，Zilebesiran不需要每天吃藥，只需要單次皮下注射，便可維持長(zhǎng)達(dá)半年的長(zhǎng)期降壓效果。

澎湃科技：這是否意味著未來(lái)高血壓藥將迎來(lái)一次變革？

陳海波：《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》影響因子非常高，2022-2023年度是176分，在該權(quán)威期刊發(fā)表的文章要高度重視。但是臨床醫(yī)學(xué)看重成熟穩(wěn)定的結(jié)果，需要長(zhǎng)時(shí)間觀察研究，所以對(duì)于降壓治療是否迎來(lái)變革這個(gè)問(wèn)題，只有時(shí)間能回答我們，讓我們拭目以待！

李勇：這毫無(wú)疑問(wèn)是一個(gè)了不起的突破，因?yàn)榧僭O(shè)有一個(gè)患者50歲患上高血壓，他可能要吃30-40年的降壓藥，一共是1萬(wàn)片左右，而注射此藥物則只需打80針，這對(duì)患者心理也是某種安慰。而且此類藥（小干擾RNA藥物）如果能成功控制血壓，就有可能對(duì)治療糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、腎臟功能衰竭等其他需要終身服藥的慢性病產(chǎn)生非常明顯的作用，所以這是一個(gè)窗口，如果后續(xù)的研究一直順利，此類藥物未來(lái)的應(yīng)用場(chǎng)景將會(huì)非常廣闊。

當(dāng)然，這是理想情況，我形容Zilebesiran藥物就像“啟明星”一樣，它帶來(lái)了希望，但同時(shí)也面臨著現(xiàn)實(shí)“壓力”。因?yàn)榫拖裎艺f(shuō)的，現(xiàn)在的高血壓市場(chǎng)已經(jīng)非常成熟了，如果此藥想要成功上市，它需要在藥效、安全性、經(jīng)濟(jì)性上都勝過(guò)現(xiàn)有降壓藥，目前來(lái)看，因?yàn)樗乃幬镞f送系統(tǒng)屬于國(guó)際專利，藥物前期投入也較大，這款藥物的價(jià)格應(yīng)該不會(huì)很便宜。

澎湃科技：此研究有什么局限性嗎？

陳海波：研究的樣本量小，只有107名患者入組，而且觀察時(shí)間短，僅有24周。

李勇：這項(xiàng)研究還只是1期臨床試驗(yàn)，且選取了高血壓1-2級(jí)中年人群，同時(shí)排除了患有其他心腦血管疾病的患者。未來(lái)，在多系統(tǒng)疾病和老年患者中的療效和安全性如何，也需要進(jìn)一步驗(yàn)證。