6年前，新一代基因編輯技術(shù)“基因魔剪”CRISPR/Cas9問世，成為生物技術(shù)領(lǐng)域的“寵兒”。巨大的市場潛力引發(fā)了美國兩個頂尖團(tuán)隊(duì)圍繞CRISPR/Cas9技術(shù)的專利的漫長爭奪。最新動態(tài)顯示，華裔科學(xué)家張鋒所在機(jī)構(gòu)繼續(xù)占據(jù)上風(fēng)。

當(dāng)?shù)貢r間9月10日，美國聯(lián)邦巡回上訴法院（CAFC）發(fā)布了一項(xiàng)備受關(guān)注的裁定，維持美國專利審判與上訴委員會（PTAB）的判決，將CRISPR基因編輯專利授予麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的博德研究所（Broad Institute）。裁決認(rèn)定，華裔科學(xué)家、博德研究所張鋒等人的專利申請并沒有干擾加州大學(xué)伯克利分校Jennifer Doudna和維也納大學(xué)前科學(xué)家Emmanuelle Charpentier團(tuán)隊(duì)基于該技術(shù)申請的專利。

此前的當(dāng)?shù)貢r間2017年2月15日，美國專利審判與上訴委員會曾作出關(guān)鍵裁決，張鋒所在機(jī)構(gòu)博德研究所保留2014年獲得的CRISPR專利權(quán)，與加州大學(xué)伯克利分校的專利申請沒有沖突。

這一決定是張鋒及其聯(lián)合創(chuàng)立的Editas Medicine公司的勝利，Editas Medicine旨在利用CRISPR開發(fā)治療人類遺傳疾病的療法。同時也意味著另兩家CRISPR領(lǐng)域的主要對手公司，即由Jennifer聯(lián)合創(chuàng)立的Intellia Therapeutics公司和Emmanuelle聯(lián)合創(chuàng)立的CRISPR Therapeutics公司的失利。

在美申請專利糾紛回顧

CRISPR/Cas9技術(shù)始于2012年。當(dāng)年6月，Jennifer發(fā)表利用原核生物的CRISPR系統(tǒng)在體外編輯試管中的DNA的論文。張鋒實(shí)驗(yàn)室爭分奪秒，在2012年10月向《科學(xué)》投稿，并于2013年1月3日在線發(fā)表，率先在真核生物細(xì)胞（包括人類細(xì)胞）上實(shí)現(xiàn)CRISPR基因編輯。

論文發(fā)表過程中，專利之爭同時拉開帷幕。2012年5月25日，加州大學(xué)伯克利分校向美國專利商標(biāo)局（USPTO）提交了與CRISPR相關(guān)的專利申請。同年12月12日，張鋒與博德研究所也向美國專利商標(biāo)局提交了申請，申請對象是在哺乳動物細(xì)胞的基因組上進(jìn)行CRISPR/Cas9基因編輯這一方法。

值得一提是，盡管在申請時間上，張鋒比Jennifer晚了近7個月，但由于專利申請周期長，且博德研究所通過繳納70美元的快速審核通道，憑借能證明張鋒比Jennifer更早做出實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)記錄本，最終博德研究所在2014年4月15日獲得了美國專利商標(biāo)局關(guān)于CRISPR的第一個專利授權(quán)。

專利權(quán)限包括在真核細(xì)胞或者任何細(xì)胞有細(xì)胞核的物種中使用CRISPR。這意味著張鋒擁有在除細(xì)菌之外的所有生物，包括老鼠、豬和人身上使用CRISPR的權(quán)力。

當(dāng)然，Jennifer等人沒有就此讓步，她們認(rèn)為張鋒等人在申請專利過程中采取了“非正當(dāng)競爭手段”，并積極尋找更多證據(jù)證明自己才是CRISPR的第一發(fā)現(xiàn)者，并向美國專利商標(biāo)局提出針對CRISPR專利歸屬的干預(yù)程序。

2016年12月，博德研究所的律師在美國專利商標(biāo)局稱，雙方發(fā)明了不同的東西。加州大學(xué)伯克利分校的專利申請只涉及了如何使用CRISPR/Cas9來編輯試管中的DNA，以及像細(xì)菌這樣的原核生物。相比之下，博德研究所的專利則特別描述了在真核細(xì)胞中使用CRISPR/Cas9，其中包括植物、動物及人類。博德研究所認(rèn)為，張鋒等人的發(fā)明是獨(dú)一無二的，可以單獨(dú)申請專利。

加州大學(xué)伯克利分校的律師則認(rèn)為，除使用對象不同外，就技術(shù)本身而言，在真核細(xì)胞中使用CRISPR/Cas9并不需要“特殊的材料”，因此博德研究所的專利與加州大學(xué)伯克利分校的申請存在沖突。

然而，美國專利商標(biāo)局沒有認(rèn)可加州大學(xué)伯克利分校方面的說法，認(rèn)為布羅德的專利描述了一項(xiàng)明顯不同的發(fā)明。這一決定阻止了干擾程序，并且使得確定CRISPR/Cas9的最初發(fā)明者變成無關(guān)緊要的前提。

更復(fù)雜的是，另一位CRISPR科學(xué)家、維爾紐斯大學(xué)的 Virginijus ?ik?nys，恰好在加州大學(xué)伯克利分校于2012年申請專利的前幾周，也申請了CRISPR/Cas9的專利。當(dāng)加州大學(xué)伯克利分校和博德研究所處于糾紛之時，Virginijus的專利得到了批準(zhǔn)并公開。

Jacob分析，“這有可能會讓加州大學(xué)伯克利分校專利申請中留下的所謂‘最先發(fā)明’這一點(diǎn)也被淹沒?！?/p>

專利之外的榮譽(yù)歸誰

才此前美國專利審判與上訴委員會于2017年2月15日作出關(guān)鍵裁決之后，加州大學(xué)伯克利分校就美國專利商標(biāo)局的決定向美國聯(lián)邦巡回上訴法院提起上訴。聯(lián)邦巡回上訴法院于2018年4月受理了此案。

此番聯(lián)邦巡回上訴法院作出裁決之后，加州大學(xué)伯克利分?？梢砸舐?lián)邦巡回上訴法院重新審理，或者試圖將案件提交至美國聯(lián)邦最高法院。

不過，長期密切關(guān)注此案的紐約法學(xué)院Jacob Sherkow教授表示，上述兩種情況都不太可能發(fā)生，因?yàn)闆]有新的法律問題出現(xiàn)，“這幾乎肯定宣告了這一專利糾紛的結(jié)束?！?/p>

Jacob 說，“即便你不認(rèn)同，PTAB的決定仍然是徹底且合理的，因此聯(lián)邦巡回上訴法院除了肯定它之外，沒有什么可做的?！?/p>

值得注意的是，裁決中提到的“不受干涉”意味著聯(lián)邦巡回上訴法院法院從來沒有就究竟誰是CRISPR/Cas9的最初發(fā)明者辯論過，而這恰恰是加州大學(xué)伯克利分校最想得到公正答案的問題。

贏得專利之爭的博德研究所則在裁決后的一份聲明中敦促，“現(xiàn)在是所有機(jī)構(gòu)跳出訴訟的時候了?！辈⒑粲跛袡C(jī)構(gòu)共同努力，確保這項(xiàng)革命性技術(shù)更廣泛、開放地被應(yīng)用。

盡管博德研究所讓學(xué)校和非盈利性研究人員免費(fèi)使用CRISPR/Cas9工具，但這份判決將如何影響Intellia Therapeutics公司和CRISPR Therapeutics公司的未來前景，目前尚不清晰。

不過，盡管加州大學(xué)伯克利分校在美國戰(zhàn)場上失利，但在歐洲、中國則均取得了CRISPR/Cas9的專利。

2018年2月，歐洲專利局（EPO）撤回Broad研究所的一項(xiàng)CRISPR/Cas9核心專利（EP2771468），原因有三：專利缺乏新穎性；優(yōu)先權(quán)日確定不合規(guī)；張鋒團(tuán)隊(duì)和洛克菲勒大學(xué)Luciano Marraffini之間的糾紛。而加州大學(xué)伯克利分校的CRISPR專利（EP13793997B1）則被EPO獲批，包括將CRISPR用于原核生物細(xì)胞、原核生物、真核生物細(xì)胞和真核生物。

此外，加州大學(xué)伯克利分校的科學(xué)家們還發(fā)明了CRISPR的新版本，它可以替代被博德研究所掌控的現(xiàn)行方案。

專利之外，科學(xué)界又是如何看待CRISPR工具的發(fā)明？

Jacob稱，歷史將如何記載CRISPR的發(fā)明者，“科學(xué)獎項(xiàng)會說明一切”。目前，Jennifer和Emmanuelle均獲得了著名的科學(xué)獎項(xiàng)，包括世界獎金額度最高、被譽(yù)為“科學(xué)界奧斯卡獎”的科學(xué)突破獎突，以及卡夫里科學(xué)獎(Kavli Prize)。

“卡夫里科學(xué)獎讓你知道，科學(xué)團(tuán)體最看重的是什么?！盝acob補(bǔ)充道，“專利糾紛的裁決只會讓科學(xué)家們在心中斷定，專利法根本不符合科學(xué)發(fā)現(xiàn)和發(fā)明的實(shí)際過程?！?/p>