·“在我看來，核小體的原子結(jié)構(gòu)完全可以與DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)相媲美，無論是其美麗的外觀，還是在直觀闡釋生物學(xué)理論機(jī)制方面。我很高興為世界增添了一點(diǎn)美麗?！?/u>

11月6日，2023世界頂尖科學(xué)家論壇開幕式暨2023年世界頂尖科學(xué)家協(xié)會(huì)獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)典禮在上海臨港舉行。

世界頂尖科學(xué)家協(xié)會(huì)獎(jiǎng)（以下簡(jiǎn)稱“頂科協(xié)獎(jiǎng)”）“生命科學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”遴選委員會(huì)主席蘭迪·謝克曼（Randy Schekman）宣布，今年的頂科協(xié)獎(jiǎng)“生命科學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”由三名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家共同獲得，他們是：美國(guó)科羅拉多大學(xué)博爾德分校生物化學(xué)講席教授卡洛琳·盧格（Karolin Luger）博士、英國(guó)劍橋MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室名譽(yù)課題組負(fù)責(zé)人丹妮拉·羅茲（Daniela Rhodes）博士和瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院生物大分子晶體學(xué)名譽(yù)教授蒂莫西·J·里士滿（Timothy J. Richmond）博士，表彰他們“闡明了核小體的原子結(jié)構(gòu)，為揭示染色質(zhì)、基因調(diào)控和表觀遺傳機(jī)制提供了理論基礎(chǔ)”。

謝克曼介紹，細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)的重大謎題之一是在細(xì)胞核直徑僅相當(dāng)于一個(gè)句號(hào)的千分之一的背景下，細(xì)胞染色體如何容納拉伸長(zhǎng)度可達(dá)一米并攜帶近30億比特的信息量的DNA分子。20世紀(jì)70年代中期，這一謎題隨核小體的發(fā)現(xiàn)被逐漸解開。核小體是具有折疊結(jié)構(gòu)的DNA重復(fù)單元，它沿著DNA以緊密規(guī)律的方式間隔分布。

直到50年后的現(xiàn)在，人類才真正了解核小體在基因表達(dá)調(diào)控中的特殊作用。“我們現(xiàn)在知道組蛋白通過特定的化學(xué)修飾來影響它們的功能和染色體表觀遺傳模式，但在這些認(rèn)知出現(xiàn)前的很長(zhǎng)一段時(shí)間里，最直接的挑戰(zhàn)是確定核小體的原子結(jié)構(gòu)，因?yàn)槲覀兇_信這些分子結(jié)構(gòu)的信息將揭示染色質(zhì)功能的本質(zhì)?！敝x克曼說道。

首個(gè)突破來自于羅茲的研究，她當(dāng)時(shí)是劍橋分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室亞倫·克魯格（Aaron Klug）課題組的研究生。羅茲成功獲得了首批天然核小體晶體，得到了20 ? 左右的低分辨率核小體結(jié)構(gòu)。同時(shí)，她開發(fā)了體外重構(gòu)核小體的方法，即利用組蛋白八聚體和特定長(zhǎng)度DNA來實(shí)現(xiàn)重構(gòu)。

這一進(jìn)展使得里士滿（當(dāng)時(shí)是克魯格課題組的一名博士后）將核小體的晶體結(jié)構(gòu)分辨率提高到7?。在這一更高分辨率下可以清楚觀測(cè)到，核小體核心中的組蛋白分子相互交織的性質(zhì)以及組蛋白八聚體上纏繞的雙螺旋DNA鏈。

相關(guān)研究后續(xù)轉(zhuǎn)移至瑞士，里士滿在蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院建立了自己的課題組，繼續(xù)核小體的研究，通過重組表達(dá)單個(gè)組蛋白分子和不同DNA序列組合，使核小體在DNA上更加規(guī)則地排列。

當(dāng)時(shí)，盧格是里士滿課題組的研究生，她最終獲得了分辨率可達(dá)2.8?的（核小體）晶體。在1997年發(fā)表的一篇堪稱里程碑的論文中，盧格、里士滿與合作者揭示了核小體的詳細(xì)結(jié)構(gòu)，為后續(xù)相關(guān)研究，如染色質(zhì)結(jié)合蛋白、組蛋白修飾酶、核小體定位和重塑及其對(duì)基因轉(zhuǎn)錄和DNA復(fù)制的調(diào)控提供了理論指導(dǎo)。這篇論文引發(fā)了大量關(guān)于核小體結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系的文獻(xiàn)發(fā)表，并且仍然是蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)中被引用最多的論文。

羅茲在獲獎(jiǎng)感言中介紹，為了揭示核小體的精細(xì)結(jié)構(gòu)，早在20世紀(jì)70年代中期，他們就踏上了漫長(zhǎng)的研究之旅，以確定真核染色體的組成部分——核小體的高分辨率三維結(jié)構(gòu)。核小體核心顆粒結(jié)構(gòu)為后續(xù)染色質(zhì)功能研究提供了理論指導(dǎo)。而在過去五十年，核小體原子結(jié)構(gòu)及其功能一直具重要醫(yī)學(xué)研究意義。

里士滿說，核小體核心顆粒結(jié)構(gòu)在醫(yī)學(xué)或其他應(yīng)用科學(xué)領(lǐng)域尚未取得突破性進(jìn)展，然而，被永久收錄于各類生物學(xué)教科書以及在科學(xué)文獻(xiàn)中被大量引用等現(xiàn)象均體現(xiàn)了這一發(fā)現(xiàn)的重大影響。核小體核心顆粒結(jié)構(gòu)和相關(guān)的生物材料使人們能夠?qū)?xì)胞核的原子結(jié)構(gòu)進(jìn)行大量的深入研究。

盧格表示，獲獎(jiǎng)完全在她的意料之外?！翱蒲泄ぷ魇枪陋?dú)的，基本以‘我’為主，科研過程有時(shí)令人極度沮喪，但也令人癡迷?？蒲泄ぷ髡叩某晒νc他人的支持不可分割?！彼貏e感謝自己的丈夫，為了實(shí)現(xiàn)她的理想，她的丈夫?qū)⑺氖聵I(yè)放在次要位置。

“在我看來，核小體的原子結(jié)構(gòu)完全可以與DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)相媲美，無論是其美麗的外觀，還是在直觀闡釋生物學(xué)理論機(jī)制方面。我很高興為世界增添了一點(diǎn)美麗?！?卡洛琳·盧格說。

據(jù)悉，三位獲獎(jiǎng)?wù)邔⑵骄峙洹吧茖W(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”單項(xiàng)獎(jiǎng)的1000萬元人民幣獎(jiǎng)金。頂科協(xié)獎(jiǎng)是由世界頂尖科學(xué)家協(xié)會(huì)于2021年在上海發(fā)起創(chuàng)設(shè),由上海世界頂尖科學(xué)家發(fā)展基金會(huì)承辦，由紅杉中國(guó)獨(dú)家提供永久資金支持的面向全球科學(xué)家評(píng)選的科學(xué)大獎(jiǎng)。

紅杉中國(guó)創(chuàng)始及執(zhí)行合伙人沈南鵬曾提到自己對(duì)該獎(jiǎng)項(xiàng)的期待：期待大獎(jiǎng)成果具有足夠的前沿性、基礎(chǔ)性、權(quán)威性，成為引領(lǐng)全球科技發(fā)展的重要方向和長(zhǎng)期動(dòng)力；期待大獎(jiǎng)無疑是對(duì)過去成果的獎(jiǎng)勵(lì)，是科學(xué)家長(zhǎng)期鉆研的果實(shí)；在他看來，大獎(jiǎng)更是對(duì)未來種子的培育，是科學(xué)家對(duì)人類科技的遠(yuǎn)見。