外切酶Rat1與Pol II形成的復合物結(jié)構(gòu)（左模式圖，中和右復合物結(jié)構(gòu)圖） 受訪者供圖

遺傳中心法則描述遺傳信息在DNA中儲存，經(jīng)過RNA聚合酶傳遞到中間介質(zhì)mRNA，隨后被核糖體解碼翻譯成蛋白質(zhì)。RNA聚合酶以DNA為模板合成RNA的過程稱為基因轉(zhuǎn)錄，它是基因表達的第一步，也是基因表達調(diào)控的重要環(huán)節(jié)。

基因轉(zhuǎn)錄合成mRNA的過程分為起始，延伸和終止三個階段。近年來mRNA起始合成和延伸的機制逐漸被揭開。

然而，由于轉(zhuǎn)錄終止的動態(tài)特性，mRNA合成終止的機制仍不清楚。轉(zhuǎn)錄終止是指RNA聚合酶停止mRNA延伸、釋放mRNA、并從DNA上解離的過程。正確的轉(zhuǎn)錄終止對于基因的正常表達和RNA聚合酶的高效回收等至關(guān)重要。

2024年3月28日，中國科學院分子植物科學卓越創(chuàng)新中心/中國科學院合成生物學重點實驗室張余研究組在國際著名學術(shù)期刊Nature上發(fā)表題為“Structural basis of exoribonuclease-mediated mRNA transcription termination ”的研究論文，該研究揭示了酵母細胞mRNA轉(zhuǎn)錄終止的分子機制。

真核細胞RNA聚合酶II（Pol II）的mRNA轉(zhuǎn)錄終止機制非常保守，其依賴一個RNA外切酶（酵母Rat1，哺乳動物XRN2，植物XRN3）的活性，然而該RNA外切酶終止Pol II mRNA合成的分子機制尚未闡明。

研究團隊在體外重構(gòu)了外切酶終止Pol II mRNA合成的過程、并解析了外切酶結(jié)合Pol II的轉(zhuǎn)錄復合物三維結(jié)構(gòu)。

研究團隊發(fā)現(xiàn)外切酶穩(wěn)定結(jié)合在Pol II的mRNA通道外側(cè)，直接將Pol II合成的RNA引導到外切酶的活性中心，并且外切酶的結(jié)合能夠促進Pol II轉(zhuǎn)錄延伸因子的解離，延緩Pol II的轉(zhuǎn)錄延伸速率。據(jù)此，研究團隊提出了外切酶介導真核細胞mRNA轉(zhuǎn)錄終止的分子機制。

該項研究成功解析了真核生物mRNA轉(zhuǎn)錄終止狀態(tài)的復合物結(jié)構(gòu)，揭示了外切酶終止Pol II mRNA合成的分子機制，對理解基因轉(zhuǎn)錄的工作機制具有重要意義。

中國科學院分子植物科學卓越創(chuàng)新中心張余組博士生曾媛（已畢業(yè)）為論文的第一作者，張余研究員為通訊作者。本課題受到上海市基礎(chǔ)研究特區(qū)計劃，科技部重點研究計劃資助。