衰老是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程，涉及到多種細(xì)胞類型的功能和結(jié)構(gòu)的變化，其中包括神經(jīng)元細(xì)胞。隨著年齡的增長，神經(jīng)元細(xì)胞會發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的變化，包括胞體-樹突、軸突、突觸以及微管細(xì)胞骨架，這些變化也是影響衰老疾病和導(dǎo)致阿爾茲海默癥等神經(jīng)退行性疾病的原因。

盡管對神經(jīng)元衰老已經(jīng)進(jìn)行了大量的研究，但我們對神經(jīng)元的形態(tài)和功能是如何隨著年齡的增長而變化的認(rèn)識還很有限。近期，英國南安普敦大學(xué)和牛津大學(xué)在《Neural Regeneration Research》發(fā)表綜述《How do neurons age? A focused review on the aging of the microtubular cytoskeleton》，系統(tǒng)總結(jié)了目前對神經(jīng)元和微管細(xì)胞骨架生理性衰老的研究，微管細(xì)胞骨架、胞體-樹突、軸突和突觸隨年齡的增加發(fā)生的形態(tài)和功能變化，集中討論了微管細(xì)胞骨架老化是否會增加神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險以及細(xì)胞骨架完整性與神經(jīng)元再生之間的關(guān)系，揭示與年齡相關(guān)的疾病風(fēng)險的機(jī)制。

神經(jīng)元細(xì)胞骨架的解剖學(xué)

神經(jīng)元細(xì)胞骨架主要由三個部分構(gòu)成：微管（microtubules），神經(jīng)絲（neurofilament）和微絲（microfilament）。每個組成部分都有非常獨特的結(jié)構(gòu)，用于維持重要的神經(jīng)功能，包括協(xié)調(diào)發(fā)育中的神經(jīng)元的增殖、遷移和分化，提供細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)和機(jī)械支持，為細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸提供路徑，包括細(xì)胞器定位，以及促進(jìn)成熟神經(jīng)元的亞細(xì)胞區(qū)域的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

微管是由α-和β-微管蛋白二聚體組成的管狀結(jié)構(gòu)，在神經(jīng)元中發(fā)揮包括維持細(xì)胞形態(tài)、胞內(nèi)運(yùn)輸、信號傳導(dǎo)、參與調(diào)節(jié)突觸可塑性等在內(nèi)的多重功能。最近的幾項研究表明，在衰老過程中，Tau蛋白作為微管穩(wěn)定的關(guān)鍵蛋白會發(fā)生磷酸化水平的增加，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞骨架的不穩(wěn)定和阿爾茨海默癥，這表明細(xì)胞骨架、微管以及其神經(jīng)元組成結(jié)構(gòu)在衰老過程中功能受損。

與年齡相關(guān)的胞體-樹突、軸突和突觸變化

軸突對于神經(jīng)元的功能至關(guān)重要，其將電信號傳播到目標(biāo)細(xì)胞，形成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。隨著年齡的增長，軸突功能障礙與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，軸突直徑和軸突內(nèi)腫脹也會隨著衰老而變化和累積。綜述指出，軸突形態(tài)變化與微管細(xì)胞骨架異常有關(guān)，隨著年齡的增長微管蛋白在神經(jīng)細(xì)胞體內(nèi)的豐度發(fā)生變化，軸突內(nèi)的微管蛋白減少。在衰老的過程中，大腦中也存在區(qū)域特異性的樹突變化，總樹突長度、表面積和體積隨著年齡的增長而減少。

人腦包含數(shù)萬億個突觸，它們在發(fā)育過程中過量形成，隨后隨著功能網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展而被修剪。突觸棘是神經(jīng)元之間形成突觸的結(jié)構(gòu)，其數(shù)量和形態(tài)的變化可能會影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能和信息傳遞的效率。隨著衰老的進(jìn)行突觸有兩個關(guān)鍵的變化：突觸棘的密度普遍減少，對突觸棘類型的選擇性喪失。

其他進(jìn)一步的與年齡相關(guān)的細(xì)胞骨架變化的證據(jù)包括微管蛋白（microtubule-associated proteins(MAPs）變化，Tau, MAP2, MAP1B, MAP1C等。Tau蛋白過度的磷酸化導(dǎo)致與微管的結(jié)合減少，導(dǎo)致細(xì)胞骨架破裂，Tau蛋白磷酸化模式也會隨年齡的變化而變化。

圖示為胞體-樹突、軸突以及細(xì)胞骨架形態(tài)隨年齡變化示意圖。
（a）樹突數(shù)量減少和形態(tài)發(fā)生改變。（b）樹突體積變少，樹突上突觸數(shù)量減少。（c）樹突內(nèi)微管蛋白、Tau蛋白和微管相關(guān)蛋白2減少，胞體內(nèi)微管蛋白減少，且Tau+ P-Tau錯誤定位于胞體，可能會導(dǎo)致樹突的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定。（d）軸突直徑增加，并出現(xiàn)腫脹，可能會影響軸突的傳輸功能。（e）Tau蛋白減少，磷酸化的Tau蛋白增加，同時兩者錯誤地定位于細(xì)胞體，可能會導(dǎo)致細(xì)胞骨架的穩(wěn)定性下降。（f）微管組織和形態(tài)發(fā)生破壞，其結(jié)構(gòu)的破壞可能會影響細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的運(yùn)輸。（g）軸突運(yùn)輸中斷，這會影響神經(jīng)元間的信息傳遞和物質(zhì)交換。（h）GTP酶衍生的微管蛋白周轉(zhuǎn)發(fā)生改變，GTP酶是一種參與微管蛋白合成和降解的酶，其活性的改變可能會影響微管蛋白的周轉(zhuǎn)，進(jìn)而影響細(xì)胞骨架的動態(tài)平衡。

微管細(xì)胞骨架老化是否增加了阿爾茨海默癥的風(fēng)險

與年齡相關(guān)的Tau蛋白磷酸化增加可能是阿爾茲海默癥早期的病理特征之一，尤其是磷酸化與Tau蛋白的錯誤折疊相關(guān)，病理性的磷酸化Tau蛋白傳播現(xiàn)在被認(rèn)為是一種新的毒性機(jī)制。過度的Tau蛋白磷酸化會導(dǎo)致微管不穩(wěn)定和軸突運(yùn)輸?shù)闹袛啵约翱赡軙?dǎo)致阿爾茲海默癥的細(xì)胞骨架破裂，然而，至于是否可以用微管穩(wěn)定藥物進(jìn)行修復(fù)和治療，仍然未知。

細(xì)胞骨架完整性與神經(jīng)元再生能力之間的關(guān)系

除了增加神經(jīng)退行性疾病患病風(fēng)險外，衰老過程中神經(jīng)元的再生能力也顯著降低，通常神經(jīng)元損傷后軸突再生依賴于軸突內(nèi)在的信號通路，如軸突切斷誘導(dǎo)的軸突到細(xì)胞核信號、mRNA和蛋白質(zhì)的順行運(yùn)輸、逆行導(dǎo)入信號、生長錐形成和軸突生長。所有這些過程都嚴(yán)重依賴于高效的微管結(jié)構(gòu)、功能和可塑性，而微管結(jié)構(gòu)和功能隨著衰老會出現(xiàn)下降，這就是為什么衰老期間神經(jīng)元的再生潛力降低的原因。

總結(jié)

對微管細(xì)胞骨架完整性、神經(jīng)元形態(tài)和功能的機(jī)制進(jìn)一步研究，有助于我們更好地理解神經(jīng)元衰老的過程，以及制定衰老相關(guān)疾病的治療策略。未來通過保護(hù)或修復(fù)微管細(xì)胞骨架來減緩神經(jīng)元老化或治療神經(jīng)退行性疾病也成為可能。

參考文獻(xiàn)：

[1] Richardson B, Goedert T, Quraishe S, Deinhardt K, Mudher A. How do neurons age? A focused review on the aging of the microtubular cytoskeleton. Neural Regen Res. 2024 Sep 1;19(9):1899-1907. doi: 10.4103/1673-5374.390974. Epub 2023 Dec 15. PMID: 38227514.