作者：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院 婦產(chǎn)科 朱小丹 副主任醫(yī)師

高催乳素血癥（HPRL）是指血清催乳素（PRL）水平持續(xù)升高（PRL＞1.36nmol/L(＞30ng/ml），是臨床最常見的生殖內(nèi)分泌疾病之一，在閉經(jīng)患者中約占15%，常導(dǎo)致無排卵、閉經(jīng)、溢乳和不孕。

近日，生殖內(nèi)分泌門診接診多位不孕癥的女性，檢查發(fā)現(xiàn)催乳素偏高。詢問催乳素高的原因，以及是否導(dǎo)致不孕。所以今天，我們就來聊一下這個話題。

一、高催乳素血癥的病因

催乳素是一種垂體前葉激素，由垂體泌乳素細(xì)胞合成和分泌，除了促進(jìn)乳腺發(fā)育和乳汁分泌，還是參與生殖調(diào)節(jié)的重要內(nèi)分泌激素。高催乳素血癥可分為生理性、藥理性和病理性。我們需通過仔細(xì)詢問病史，排除生理性和藥理性因素。病理性因素主要?dú)w納為以下幾種：

1、下丘腦疾?。耗[瘤、外傷以及腦膜炎、頭部放療等病變影響催乳素抑制因子（PIF）的分泌，導(dǎo)致催乳素升高。

2、垂體疾?。菏且鸶叽呷樗匮Y最常見的原因，以垂體催乳素瘤最常見。1/3 以上患者為垂體微腺瘤（直徑＜1cm）?？盏熬C合征也可使血清催乳素增高。

3、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥：促甲狀腺激素釋放激素增多，刺激垂體催乳素分泌。

4、特發(fā)性高催乳素血癥：血清催乳素增高，多為2.73~4.55nmol/L，但未發(fā)現(xiàn)垂體或中樞系統(tǒng)疾病。部分患者數(shù)年后發(fā)現(xiàn)垂體微腺瘤。

5、其他：多囊卵巢綜合征PCOS、自身免疫性疾病、創(chuàng)傷、長期服抗精神病、抗抑郁藥、抗癲病藥、抗高血壓藥、抗胃潰瘍藥和阿片類藥物均可引起血清催乳素輕度或明顯升高。

二、高催乳素血癥的診斷

病史上要注意詢問月經(jīng)紊亂的出血模式、泌乳量、發(fā)病前手術(shù)、放療、應(yīng)激、服藥史，有無肥胖、頭痛、視力改變等，既往甲狀腺、肝腎、胸壁、乳房疾病，腦炎、腦外傷史，采血時有無應(yīng)激等。

查體時注意生殖器官萎縮程度、泌乳量、有無面貌異常、肥胖、高血壓、多毛等。

輔助檢查上，需完善性激素六項(xiàng)和甲狀腺功能。若血PRL<100 ng/ml（即4.55 nmol/L），應(yīng)先排除諸多生理性或藥理性因素、甲狀腺及肝腎病變等引起的高PRL血癥。若血PRL水平持續(xù)高于100 ng/ml，有臨床癥狀者應(yīng)行鞍區(qū)MRI平掃加增強(qiáng)檢查明確有無占位性病變。如血PRL水平在31～100 ng/ml（即1.41～4.55 nmol/L）伴有癥狀，各種檢查均未找到原因，可歸為“特發(fā)性高PRL血癥”。

另外，要特別注意和多囊卵巢綜合征、垂體其他腫瘤、空泡蝶鞍癥、子宮內(nèi)膜異位癥、特發(fā)性泌乳等疾病進(jìn)行鑒別診斷。

三、高催乳素血癥會導(dǎo)致不孕嗎？

在女性中，高催乳素水平通過抑制下丘腦的脈沖式釋放促性腺激素釋放激素（GnRH），進(jìn)而減少黃體生成激素（LH）和卵泡刺激激素（FSH）的分泌，導(dǎo)致卵巢功能障礙，包括無排卵或排卵不規(guī)律，黃體功能不全和性激素失衡，影響女性生育能力。在試管嬰兒助孕過程中，血PRL可降低卵巢對促排卵藥物的反應(yīng)性。此外，高催乳素血癥還可導(dǎo)致甲狀腺功能減退，影響女性的生育能力，導(dǎo)致不孕 。此外，妊娠期泌乳素（PRL）有生理性升高，加上病理性高催乳素血癥可引起黃體功能不全，導(dǎo)致早期流產(chǎn)。

在男性中，F(xiàn)SH對于睪丸功能和精子生成至關(guān)重要，而LH則參與調(diào)節(jié)睪酮的產(chǎn)生。高催乳素血癥的男性患者的血清睪酮水平顯著降低。睪酮是維持男性生殖功能和生育能力的關(guān)鍵激素之一，其水平的降低可能會直接影響男性的生育能力。此外，男性高泌乳素血癥者，少精癥、弱精癥或畸形精子癥的比例也升高。

所以說，高催乳素血癥和不孕不育以及不良孕產(chǎn)關(guān)系密切。

四、高催乳素血癥的治療

在治療方面，我們要根據(jù)患者的情況，降低PRL水平，抑制泌乳，抑制腫瘤生長，恢復(fù)生育力。

1、定期觀察：并不是所有的病人都需要用藥，有些病人可進(jìn)行密切觀察，例如大分子高PRL血癥，沒有臨床癥狀，有PRL輕度升高，但月經(jīng)規(guī)律、卵巢功能未受影響，這部分病人可以暫時先觀察。

2、藥物治療：臨床上最常用的藥物是溴隱亭，系選擇性激動多巴胺受體，能有效降低催乳素。溴隱亭治療后能縮小腫瘤體積，使閉經(jīng)-溢乳婦女月經(jīng)和生育能力得以恢復(fù)。主要副作用有惡心、頭痛、眩暈、疲勞、嗜睡、便秘、直立性低血壓等。

從小劑量開始服用可減少副反應(yīng)，初始劑量為1.25 mg/d，每 3～7天增加1.25 mg/d，直至常用有效劑量5.0～7.5 mg/d，一般不需大于此量。如加量出現(xiàn)不耐受可減量維持。持續(xù)服藥1個月后復(fù)查血PRL水平，以指導(dǎo)劑量的調(diào)整。有生育要求，溴隱亭相較于其他藥物，有更加確定的安全性。

3、手術(shù)治療：當(dāng)垂體腫瘤產(chǎn)生明顯壓迫及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或藥物治療無效時，應(yīng)考慮手術(shù)切除腫瘤。手術(shù)前短期服用溴隱亭能使垂體腫瘤縮小，術(shù)中出血減少，有助于提高療效。

4、放射治療：用于不能堅持或耐受藥物治療者；不愿手術(shù)者；不能耐受手術(shù)者。放射治療顯效慢,可能引起垂體功能低下、視神經(jīng)損傷、誘發(fā)腫瘤等并發(fā)癥，不主張單純放療。

5、中醫(yī)治療：中醫(yī)以為本病為虛。虛為本病發(fā)展過程中階段性的結(jié)果。由郁由虛造成氣血運(yùn)行不暢，久而成瘀。瘀為本病發(fā)展的一個較為嚴(yán)重的后果。中醫(yī)治療需遵循解郁、補(bǔ)益和散瘀之宗旨，多可收到滿意療效。

五、藥物治療的減量及維持

（一）隨診原則：

（1）多巴胺受體激動劑治療1個月起定期測定血PRL及雌二醇水平，觀察PRL下降及卵泡發(fā)育改善的進(jìn)度，指導(dǎo)劑量調(diào)整。（2）每1～2年重復(fù)鞍區(qū)MRI檢查，大腺瘤患者每3個月檢查1次。如多巴胺受體激動劑治療后血PRL水平不降反升、出現(xiàn)新癥狀也應(yīng)行MRI檢查。PRL大腺瘤在多巴胺受體激動劑治療后血PRL水平正常而瘤體不縮小，應(yīng)重新核對診斷，是否為其他類型腺瘤或混合性垂體瘤、是否需改用其他治療。（3）有視野缺損、大腺瘤患者在初始治療時可每周復(fù)查2次視野。如療效滿意常在2周內(nèi)顯效。如無改善或不滿意應(yīng)在治療后1~3周內(nèi)復(fù)查MRI，決定是否需手術(shù)治療減壓。（4）其他：其他垂體激素測定、骨密度等。

（二）藥物減量及維持：

PRL微腺瘤患者在藥物治療過程中若血PRL水平已正常、癥狀好轉(zhuǎn)或消失，可考慮開始將藥物減量。大腺瘤患者應(yīng)先復(fù)查MRI，確認(rèn)瘤體已明顯縮小、PRL水平正常后才可開始減量。

減量應(yīng)緩慢分次進(jìn)行，通常每1～2個月減少溴隱亭1.25 mg/d。同時復(fù)查血PRL水平，以確保仍然正常，直至最小有效劑量作為維持量，可為每日或隔日1.25 mg，長期使用。

這里，我們要注意的是，溴隱亭只抑制PRL瘤細(xì)胞增殖，短期用藥停藥后腺瘤會再生長導(dǎo)致復(fù)發(fā)。推薦停藥時機(jī)為小劑量溴隱亭維持PRL水平正常、MRI檢查腫瘤消失或呈空泡蝶鞍，療程達(dá)2年以后。停藥初期每月復(fù)查血PRL水平，3個月后可每半年查1次，或者前1年每3個月復(fù)查1次血PRL 水平、以后每年查1次；如PRL水平升高，同時復(fù)查MRI；若又升高仍需長期以最小有效劑量維持。

 六、高催乳素血癥合并無排卵不孕患者的促生育治療

回到我們開篇的問題上，其實(shí)，對于檢查發(fā)現(xiàn)高催乳素血癥女性，不論有無垂體PRL瘤，單獨(dú)服溴隱亭后2個月內(nèi)約70％的患者血PRL水平正常、異常泌乳停止、閉經(jīng)者月經(jīng)恢復(fù)。服藥4個月內(nèi)90％的患者排卵恢復(fù)，70％的患者妊娠。少數(shù)PRL水平下降但未達(dá)正常者中也有25%排卵恢復(fù)，14％妊娠。對于其余約25％的患者在血PRL水平正常后，月經(jīng)仍不恢復(fù)或雖恢復(fù)但基礎(chǔ)體溫顯示無排卵，這些患者下丘腦多巴胺功能紊亂同時累及PRL分泌及卵巢軸。我們需采用促進(jìn)垂體FSH、LH分泌的藥物聯(lián)合使用。對卵巢軸有一定功能的患者，枸櫞酸氯米芬可有效促排卵及促生育。枸櫞酸氯米芬促排卵無效或垂體手術(shù)、放療后Gn儲備功能降低的患者，則應(yīng)用外源性Gn制劑如人絕經(jīng)期促性腺激素（hMG）和hCG促排卵。治療過程中，我們也應(yīng)注意避免PRL過度抑制導(dǎo)致黃體功能不足而影響受孕。

七、高催乳素血癥妊娠期間的治療

高PRL女性，在藥物治療過程中，如果妊娠了，該怎么辦？

一般情況，如果確定妊娠后應(yīng)立即停藥。原則上妊娠期胎兒暴露藥物的時間應(yīng)盡量縮短。但即使孕期服用溴隱亭，也沒有證據(jù)提示溴隱亭會導(dǎo)致胎兒畸形或不良預(yù)后。所以，不推薦終止妊娠。

那對于有癥狀的蝶鞍上催乳素腺瘤，則需服用溴隱亭維持。垂體大腺瘤妊娠患者有卒中危險，如不治療可致盲，如果出現(xiàn)視野異常，應(yīng)做MRI了解垂體情況。用溴隱亭治療以縮小增大的瘤體，若控制不滿意或視野缺損嚴(yán)重，可急癥手術(shù)減壓，但不必終止妊娠。

總之，對于高催乳素血癥，一般予以溴隱亭治療，PRL正?？蛇x擇促排卵治療。懷孕后重點(diǎn)在于合理有效的臨床管理。高PRL血癥患者經(jīng)過規(guī)范的孕前治療、孕期管理，可有效控制疾病、促進(jìn)生育，定能獲得良好的母兒結(jié)局。