復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院正在加快布局精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，從基因組學(xué)等層面為患者提供精準(zhǔn)診斷和治療。

近日，澎湃新聞記者從復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院獲悉，自2022年全國首個綜合類國家醫(yī)學(xué)中心建設(shè)項目在該院啟動后，布局精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新成為建設(shè)國家醫(yī)學(xué)中心的關(guān)鍵舉措之一。2024年以來，中山醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心成功完成了8項發(fā)明專利的技術(shù)轉(zhuǎn)化，其中6項專利入選國家藥監(jiān)局首批“醫(yī)療機構(gòu)自行研制體外診斷試劑”目錄。

中國科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院名譽院長樊嘉表示，作為醫(yī)學(xué)研究的新范式，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)集合了生物技術(shù)、信息技術(shù)、醫(yī)學(xué)研究的交匯融合與實際應(yīng)用。它不僅是科學(xué)研究的前沿領(lǐng)域，也反映了醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展趨勢，代表了臨床實踐的未來方向。

“簡單來說，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一種醫(yī)療模式，它依據(jù)患者的個體生物特征、環(huán)境和生活方式的差異，制定有效的健康干預(yù)和治療策略。“復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院黨委書記顧建英教授解釋，“這種方法強調(diào)個體化的治療，除了常規(guī)影像檢查結(jié)果外，更注重于患者的蛋白和基因組信息，以此來精準(zhǔn)調(diào)整診療手段，取得更佳治療效果?！?/p>

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院院長周儉教授說，目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)已貫穿在中山醫(yī)院腫瘤、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)罕見疾病、病原感染及疑難復(fù)雜疾病的診斷治療中。隨著腫瘤新靶點的發(fā)現(xiàn)、新生物標(biāo)志物的驗證，診療技術(shù)研發(fā)和轉(zhuǎn)化，靶向治療研究也隨之加速。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院。本文圖片 中山醫(yī)院供圖

“遺傳性疾病信息可能隱藏在家族的基因中”

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)最近一次引起關(guān)注，是2024 年10月諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予維克多·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（Gary Ruvkun），表彰他們發(fā)現(xiàn)了微小 RNA（microRNA）及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用。微小RNA療法，就是個性化醫(yī)療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要組成，為癌癥、心血管疾病等復(fù)雜疾病的診斷與治療帶來新的希望。

顧建英表示，醫(yī)學(xué)技術(shù)和生物技術(shù)的快速發(fā)展，尤其是生命組學(xué)和生物大數(shù)據(jù)技術(shù)的快速發(fā)展，催生并推動了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。基因治療、RNA療法等精準(zhǔn)治療技術(shù)的研發(fā)持續(xù)推進，陸續(xù)進入臨床應(yīng)用，大幅度提高疾病治療水平。

顧建英舉了一個典型案例。她的團隊近日收治了一名58歲的患者張女士，其自3歲起便與色素痣相伴，50余年來，張女士的面部腫物顏色逐漸加深，但并未引起她的重視。直到前兩年，色暗腫物自上而下蔓延全身，她的頸部腫物出現(xiàn)破潰，流出暗紅色血性液體。

張女士來到中山醫(yī)院整形外科后，顧建英結(jié)合張女士的病史與家族史，為張女士及其弟進行了基因檢測，發(fā)現(xiàn)他們都攜帶XPC基因的致病性變異。這意味著，張女士并非簡單地散發(fā)黑色素瘤患者，更有可能是家族遺傳性的黑色素瘤。

根據(jù)基因檢測的提示，顧建英團隊為張女士制定了個性化治療措施，進行了多處色素痣的切除。同時，醫(yī)生還為張女士弟弟面部的色素痣進行了預(yù)防性切除。病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)，張女士弟弟切除的腫物為交界痣，即一種具有潛在惡變風(fēng)險的良性病變。如果未做預(yù)防性切除，這名男子很可能發(fā)病后才能被診斷，而那時腫物或已出現(xiàn)惡變。

“遺傳性疾病信息可能隱藏在家族的基因中，早期的識別和提早預(yù)防是關(guān)鍵。”顧建英表示，基因檢測技術(shù)可揭示疾病背后的遺傳真相，也為精準(zhǔn)治療提供路徑。

基因檢測技術(shù)的進步，使得一些曾經(jīng)難以確診的疾病現(xiàn)在能夠得到明確的診斷和治療。中山醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心分子病理中心紀(jì)元主任告訴記者，有一名肝功能異常、血小板減少的31歲女性患者，病因一直不明，其通過綜合分析患者的臨床表現(xiàn)、家族病史以及基因檢測的結(jié)果，確診該女性患者患有由ABCB4基因突變引起的膽汁纖維化和小膽管損傷?！斑@一診斷對于制定患者的治療方案至關(guān)重要，尤其是在排除肝移植選項方面起到了決定性的作用?！奔o(jì)元說。

2024年1月至11月，上海中山醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心已成功完成了8項發(fā)明專利的技術(shù)轉(zhuǎn)化。

僅需0.2毫升血漿即可準(zhǔn)確診斷肝癌

精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)是精準(zhǔn)診斷，研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的診斷試劑，是推動精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)前進的重要條件。

澎湃新聞記者注意到，2022年以來，上海、北京等地區(qū)開始推進HDT（醫(yī)療機構(gòu)研發(fā)診斷試劑）模式的試點探索。同年，中山醫(yī)院成為上海首批“醫(yī)療機構(gòu)自行研制體外診斷試劑”試點機構(gòu)。2023年，中山醫(yī)院獲批10余項HDT項目，涵蓋多種腫瘤的多基因變異檢測和分子分型，為患者提供精準(zhǔn)治療方案。

“HDT的推廣，不能簡單理解為體外檢測試劑研發(fā)的問題，更重要的是加速科學(xué)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。HDT將助力醫(yī)院填充自身的研究力量，以及體外診斷試劑的快速應(yīng)用于臨床，解決臨床卡脖子的關(guān)鍵診斷難點?！敝猩结t(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究院執(zhí)行院長湯其群教授說。

湯其群認(rèn)為，精準(zhǔn)醫(yī)療和個體化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，很大程度上依靠準(zhǔn)確可靠的檢測結(jié)果，這需要多種檢測技術(shù)的綜合使用，而HDT模式可以為多種檢測技術(shù)迭代、更新、組合提供服務(wù)，更好地實現(xiàn)技術(shù)創(chuàng)新和精準(zhǔn)診斷。

中山醫(yī)院在診斷試劑研發(fā)領(lǐng)域已積累不少經(jīng)驗，并取得成果。此前在樊嘉院士指導(dǎo)并參與下，周儉領(lǐng)銜完成的項目“基于液體活檢和組學(xué)平臺的肝癌診斷新技術(shù)和個體化治療新策略”，榮獲國家科學(xué)技術(shù)進步獎二等獎。樊嘉、周儉團隊研制的7種微小核糖核酸(micro RNA)檢測試劑盒，為醫(yī)療機構(gòu)自行研制體外診斷試劑開辟了新路徑。

目前，基于上述miRNAs的肝癌診斷新技術(shù)，僅需0.2ml血漿即可準(zhǔn)確診斷肝癌，其靈敏度和特異性分別達到84%和88%，較臨床常用的甲胎蛋白（AFP）提高了30%，能夠篩查出AFP陰性的肝癌患者。對比影像學(xué)手段，該技術(shù)可提前一年至一年半發(fā)現(xiàn)肝癌，使患者得以早發(fā)現(xiàn)、早治療。如今，miRNAs肝癌診斷試劑已成為肝癌篩查的重要手段之一，并已納入上海等省市的醫(yī)保體系。

長期與肝癌研究和治療打交道，周儉說，肝癌起病隱匿，在中國，一旦診斷為肝癌，70%到80%的患者已是中晚期。而基于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)干預(yù)，早診斷、早治療，五年生存率甚至能提升至80%以上。當(dāng)前中國肝癌的五年生存率約為14%。在中山醫(yī)院，近5到10年來，肝癌患者肝切除術(shù)后的五年生存率已達到71%，處于國際領(lǐng)先水平。

中山醫(yī)院是上海首批“醫(yī)療機構(gòu)自行研制體外診斷試劑”試點機構(gòu)。

從臨床醫(yī)生到醫(yī)生科學(xué)家

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的探索，將促進和鼓勵醫(yī)生科學(xué)家不斷出現(xiàn)。樊嘉表示，近年來，中山醫(yī)院專家持續(xù)在國際頂級期刊發(fā)表成果，并將先進的科研成果應(yīng)用到患者身上。

例如，2024年上半年，樊嘉院士、高強教授團隊在《Science (科學(xué))》和《Cell(細胞)》雜志上分別發(fā)表兩項重要研究成果，深入剖析了腫瘤免疫微環(huán)境的復(fù)雜性和功能多樣性，突破了既往“以T細胞為核心的免疫治療”研究模式，為腫瘤免疫治療的臨床和轉(zhuǎn)化研究開辟了新的方向。

2023年12月，顧建英教授團隊聯(lián)合周宇紅教授團隊及復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳勇教授團隊，在《自然通訊》（Nature Communications）發(fā)表研究成果，通過單細胞聯(lián)合空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，在國際上首次刻畫了肢端惡黑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的時空圖譜，為肢端惡黑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分子機制及干預(yù)靶點，提供了豐富的數(shù)據(jù)和理論基礎(chǔ)。

2024年7月19日，周儉當(dāng)選亞太原發(fā)性肝癌專家聯(lián)盟(APPLE)主席。他代表中國專家介紹了國家衛(wèi)健委頒布的《中國原發(fā)性肝癌(簡稱CNLC)診療指南》和CNLC指南的推廣應(yīng)用工作及其為降低中國肝癌負(fù)擔(dān)所取得的成效。

也在2024年，湯其群團隊聯(lián)合復(fù)旦基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院團隊合作在《Science (科學(xué))》發(fā)表研究論文，發(fā)現(xiàn)青蒿素類衍生物能治療多囊卵巢綜合征（PCOS），并闡述相關(guān)機制，為臨床治療PCOS及雄激素升高相關(guān)疾病提供了新思路。諸如此類的科研成果，還有很多。

中山醫(yī)院稱，目前該院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心已正式啟動上海國際醫(yī)學(xué)科創(chuàng)中心精準(zhǔn)診斷創(chuàng)新轉(zhuǎn)化基地，該基地由“精準(zhǔn)診斷創(chuàng)新轉(zhuǎn)化專業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺”推動建設(shè)，能夠提供研發(fā)設(shè)計、試驗驗證、檢驗檢測、中試孵化和技術(shù)擴散等各類服務(wù)。

“從臨床中發(fā)現(xiàn)問題，通過精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的手段，包括基因組層面、轉(zhuǎn)錄組層面、表觀遺傳層面等，形成深入的研究成果，進一步與產(chǎn)業(yè)界合作優(yōu)化提升，最終應(yīng)用于患者的檢測、診斷和治療上。”樊嘉表示，這也是該院國家醫(yī)學(xué)中心建設(shè)項目布局精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的重要目標(biāo)。