穿山甲 視覺中國(guó) 資料圖

在我國(guó)，含麝香、牛黃、熊膽、羚羊角、穿山甲、紅豆杉及冬蟲夏草等珍稀藥用動(dòng)植物的中成藥品種超千種，是中華民族中醫(yī)藥瑰寶中極為重要的組成部分。1993年以來，我國(guó)先后禁止犀角、虎骨、穿山甲等瀕危動(dòng)物入藥，并明確提出“支持珍稀瀕危中藥材替代品的研究和開發(fā)利用”。

然而，由于中藥注冊(cè)技術(shù)要求與產(chǎn)業(yè)和研發(fā)實(shí)際存在的不匹配等問題，已經(jīng)經(jīng)過專家審評(píng)的重大新藥創(chuàng)制課題成果，難以注冊(cè)和產(chǎn)業(yè)化。

中國(guó)工程院院士張伯禮、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所原副所長(zhǎng)邊寶林等專家多次指出，政府、科研機(jī)構(gòu)以及企業(yè)對(duì)于中醫(yī)藥產(chǎn)品創(chuàng)新推動(dòng)動(dòng)力不足，存在法規(guī)瓶頸、產(chǎn)品創(chuàng)新性不強(qiáng)等問題，導(dǎo)致中醫(yī)藥難以有效融合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)、汲取現(xiàn)代自然科學(xué)成果。

“應(yīng)加快開展瀕危藥材原創(chuàng)替代品的研制、審評(píng)注冊(cè)和產(chǎn)業(yè)化，攻克國(guó)家面臨的重大難題?！睆埐Y說。

穿山甲等瀕危野生動(dòng)物入藥替代迫在眉睫

世界動(dòng)物保護(hù)協(xié)會(huì)科學(xué)家孫全輝博士在接受澎湃新聞（www.dbgt.com.cn）采訪時(shí)指出，穿山甲、黑熊、虎豹等珍稀瀕危物種不僅是生物多樣性保護(hù)的重要內(nèi)容，也是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥需求較多的珍稀藥材。在瀕危藥材資源日益枯竭而入藥需求不減的形勢(shì)下，支持珍稀瀕危藥材替代品的研發(fā)和應(yīng)用是中共中央國(guó)務(wù)院對(duì)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展作出的戰(zhàn)略部署，也是解決相關(guān)藥品原料供應(yīng)、保障傳統(tǒng)醫(yī)藥行業(yè)可持續(xù)發(fā)展的必然要求。

以穿山甲為例，推動(dòng)減少穿山甲甲片用藥需求是保護(hù)穿山甲的核心舉措之一。目前，全球的8種穿山甲全部被《瀕危野生動(dòng)植物種國(guó)際貿(mào)易公約》（IUCN）紅色名錄列為受威脅的物種，其中中華穿山甲、馬來穿山甲和菲律賓穿山甲為極度瀕危。穿山甲種群瀕危的主要原因之一是其鱗片和肉被認(rèn)為具有藥用和食用價(jià)值。中藥藥材市場(chǎng)對(duì)穿山甲甲片的大量需求，讓販?zhǔn)奂灼蔀楸├袠I(yè)。

自2007年開始，一切從野外獵捕穿山甲的行為被嚴(yán)格禁止，此后我國(guó)又出臺(tái)多個(gè)加大穿山甲保護(hù)力度的法律和政策：2018年，我國(guó)全面停止了商業(yè)性進(jìn)口穿山甲及其制品；2019年，《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》中明確規(guī)定了包含穿山甲成分的藥品不再納入醫(yī)保支付范圍；2020年6月，我國(guó)進(jìn)一步強(qiáng)化了對(duì)穿山甲的保護(hù)措施，將其從國(guó)家二級(jí)保護(hù)野生動(dòng)物提升至國(guó)家一級(jí)保護(hù)野生動(dòng)物；同年11月，穿山甲在2020版《中國(guó)藥典》（一部）中被移除。這既體現(xiàn)了國(guó)家對(duì)穿山甲的保護(hù)力度，也反映了對(duì)穿山甲藥用價(jià)值的重新審視。

2024年，穿山甲等珍稀瀕危中藥材替代品的研制正式提上日程。10月21日，國(guó)家藥監(jiān)局、國(guó)家中醫(yī)藥局聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于支持珍稀瀕危種藥材替代品有關(guān)事項(xiàng)的公告》，明確指出根據(jù)臨床用藥需求，結(jié)合中藥資源和具體品種情況，現(xiàn)階段重點(diǎn)支持穿山甲、羚羊角、牛黃、熊膽粉、冬蟲夏草等珍稀瀕危中藥材用于中藥生產(chǎn)的替代品的研制。

同年11月，國(guó)家林業(yè)和草原局、國(guó)家中醫(yī)藥管理局、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于切實(shí)加強(qiáng)穿山甲保護(hù)管理的通知》，其中明確指出：禁止非法或不明來源穿山甲甲片及其制品的使用。執(zhí)法查沒的穿山甲甲片及其制品，僅限于科學(xué)研究、司法執(zhí)法、公益宣傳等非商業(yè)性活動(dòng)。同時(shí)鼓勵(lì)支持科研院所、醫(yī)院、制藥企業(yè)聯(lián)合開展中華穿山甲甲片替代品研究攻關(guān)。

安徽省農(nóng)業(yè)科學(xué)院副院長(zhǎng)趙皖平說，隨著自然環(huán)境破壞及中藥用量提升，我國(guó)當(dāng)前珍稀藥用動(dòng)植物資源日趨貧乏。含有瀕危動(dòng)植物藥材的中藥品種短缺或消失不僅影響人類用藥需求，也阻礙中藥產(chǎn)業(yè)傳承創(chuàng)新和可持續(xù)發(fā)展。

中藥注冊(cè)技術(shù)要求與產(chǎn)業(yè)和研發(fā)實(shí)際不匹配

2019年，《中共中央 國(guó)務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》明確提出，要“加強(qiáng)珍稀瀕危野生藥用動(dòng)植物保護(hù)，支持珍稀瀕危中藥材替代品的研究和開發(fā)利用”。但受到多種因素影響，有關(guān)部門對(duì)人工替代中藥材以及中藥飲片保持審慎態(tài)度。

以轉(zhuǎn)化熊膽粉為例，國(guó)家十二五、十三五重大新藥創(chuàng)制課題“轉(zhuǎn)化熊膽粉量產(chǎn)關(guān)鍵技術(shù)的開發(fā)及應(yīng)用”，在2022年4月15日經(jīng)過了科技成果專家評(píng)審，評(píng)價(jià)專家組一致認(rèn)為：“在人工熊膽產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域，項(xiàng)目整體達(dá)到國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。其中，在轉(zhuǎn)化熊膽粉單批次噸級(jí)量產(chǎn)技術(shù)方面居于國(guó)際先進(jìn)水平。建議國(guó)家有關(guān)管理部門盡快推動(dòng)該成果的轉(zhuǎn)化和推廣應(yīng)用?！?/p>

2022年12月，海南省藥監(jiān)局向社會(huì)公開發(fā)布《轉(zhuǎn)化熊膽粉海南地方藥材標(biāo)準(zhǔn)》，海南自貿(mào)港為瀕危藥材替代率先試點(diǎn)，但該標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行不到9個(gè)月被叫停。有關(guān)人員向澎湃新聞表示：“中藥標(biāo)準(zhǔn)先批后撤，并且該項(xiàng)目在國(guó)家相關(guān)部門也無替代品申報(bào)路徑，企業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的信心受挫?！?/p>

近年來，在科技部、中醫(yī)藥管理局等部門支持下，甲片、熊膽、羚羊角等一批珍稀瀕危藥材的人工替代品研發(fā)不斷取得重大突破。臨床研究結(jié)果顯示，相關(guān)替代品的化學(xué)成分、有效性和安全性與天然藥材相當(dāng)，質(zhì)量和性狀也更加穩(wěn)定。

2024年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局針對(duì)全國(guó)人大代表“關(guān)于支持瀕危動(dòng)植物藥材代用品研發(fā)和利用工作的建議”答復(fù)稱，一方面，不斷完善頂層設(shè)計(jì)，保護(hù)瀕危野生動(dòng)植物藥材資源，在《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》《中藥品種保護(hù)條例》等法律法規(guī)修訂工作中，高度重視保護(hù)野生藥材資源，嚴(yán)格限定野生動(dòng)物入藥。2020年版《中國(guó)藥典》不再收載穿山甲標(biāo)準(zhǔn)。另一方面，完善審評(píng)審批體系，鼓勵(lì)增加新的藥材資源。

但實(shí)際操作中，人工替代品注冊(cè)困難重重。有業(yè)內(nèi)專家指出，自上世紀(jì)90年代，中藥注冊(cè)分類將中藥材的人工制成品納入中藥新藥管理，為與歷代注冊(cè)分類保持連續(xù)性并給予瀕危中藥材人工制成品創(chuàng)新藥身份，在《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》中建議按“1.3新藥材及其制劑”進(jìn)行申報(bào)注冊(cè)，本意在于鼓勵(lì)創(chuàng)新。然而，《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》、《瀕危動(dòng)物類中藥材人工制成品研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》及《替代或者減去已上市中藥處方中瀕危藥味研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》相較于2007年版《中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》中新的中藥材代用品申報(bào)資料要求提高，無形中阻礙了瀕危動(dòng)物類中藥材人工制成品的研究和開發(fā)利用，挫傷研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)的積極性，導(dǎo)致鼓勵(lì)瀕危中藥材人工制成品研發(fā)的政策無法實(shí)際實(shí)施。

業(yè)內(nèi)專家指出：“從技術(shù)評(píng)審原則上“新發(fā)現(xiàn)的藥材”與‘替代品’完全是不同技術(shù)規(guī)范，并且，就算歸在1.3類，執(zhí)行后，藥審中心近年來也未受理任何相關(guān)替代品申報(bào)?！?/p>

成都中醫(yī)藥大學(xué)藥事管理教研室主任瞿禮萍等人在《我國(guó)中藥注冊(cè)分類的歷史演變、現(xiàn)狀與問題》一文中指出，“新的中藥材代用品”缺位，不利于保障藥材來源穩(wěn)定和中醫(yī)藥可持續(xù)發(fā)展。從藥材資源的角度，目前第1.3類“新藥材及其制劑”中，僅保留了原第2類“新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑”和原第4類”藥材新的藥用部位及其制劑”，“新的中藥材代用品”未在其中。中藥產(chǎn)業(yè)以自然資源為主要原料，中藥材代用品是解決一些療效肯定，在臨床不可或缺的珍稀保護(hù)品種資源稀缺、保護(hù)瀕危物種的有效措施，可以是開發(fā)的新藥用資源或中藥材的人工制成品。

瞿禮萍指出，早在1985年版《新藥審批辦法》時(shí)期，我國(guó)已將中藥材的人工制成品作為第1類中藥管理，在2002.、2005和2007年版的《藥品注冊(cè)管理辦法》改稱為“新的中藥材代用品"，屬第3類中藥。該注冊(cè)路徑實(shí)施至今也僅有人工麝香、體外培育牛黃等少數(shù)中藥材代用品獲批，2007年版《辦法》實(shí)施至今更無1個(gè)新的品種批準(zhǔn)上市，這與代用品與原藥材之間相似性評(píng)價(jià)的技術(shù)難度大不無關(guān)聯(lián)，但同時(shí)也提示了中藥注冊(cè)技術(shù)要求與產(chǎn)業(yè)和研發(fā)實(shí)際出現(xiàn)了不匹配的問題。

建議打通中藥材代用品注冊(cè)路徑

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在答復(fù)中稱，瀕危藥材的替代是中藥未來發(fā)展必須面對(duì)和解決的重大問題，但瀕危藥材人工制成品研發(fā)和瀕危藥材替代二者有關(guān)聯(lián)，又有不同。人工制成品研發(fā)不能泛化，應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)針對(duì)臨床價(jià)值明確的瀕危藥材開展研究。對(duì)以替代為目的的人工制成品，通過加快人工制成品上市、在臨床上積累經(jīng)驗(yàn)后逐步推進(jìn)替代是較好的策略。

“這樣一來，研發(fā)門檻就變高了。” 趙皖平說，人工替代中藥材及中藥飲片的研發(fā)存在一定技術(shù)挑戰(zhàn)，例如，擬替代中藥材成分與功效研究基礎(chǔ)薄弱，導(dǎo)致替代品缺少可參比的對(duì)象；替代品的研發(fā)周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)大、資金投入大，往往超過科研院所和中藥企業(yè)的承受能力。

也有專家指出，“引流熊膽粉醫(yī)保高額高比例報(bào)銷，替代品產(chǎn)品有效成分含量高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)近一倍，價(jià)格僅為1/10 ，這將觸動(dòng)部分既得利益者的利益，或是替代品注冊(cè)的阻力之一。”

對(duì)于替代品注冊(cè)難的問題，專家建議針對(duì)臨床綜合價(jià)值高、已有部分研究成果、發(fā)展前景廣闊的瀕危中藥材人工制成品項(xiàng)目，可申請(qǐng)國(guó)家藥監(jiān)局藥品注冊(cè)管理司提前介入、專人專組，開展項(xiàng)目申報(bào)注冊(cè)指導(dǎo)，并可基于項(xiàng)目實(shí)際情況減免部分申報(bào)資料。

“事實(shí)上，野生動(dòng)物藥自古以來就并非不可替代。早在唐代，藥王孫思邈就在《大醫(yī)精誠(chéng)》里寫過，‘夫殺生求生，去生更遠(yuǎn)’，在這種理念下，孫思邈行醫(yī)時(shí)已經(jīng)采用植物和礦物藥配方替代野生動(dòng)物藥來治病救人?！睂O全輝建議，在確保藥品安全性和有效性的情況下，藥監(jiān)部門應(yīng)進(jìn)一步簡(jiǎn)化替代品注冊(cè)審批流程，為相關(guān)產(chǎn)品上市提供便捷通道。另外，在人工甲片、人工熊膽等替代品即將獲批上市的情況下，藥監(jiān)、衛(wèi)生、市場(chǎng)等部門應(yīng)加大宣傳和推廣，引導(dǎo)醫(yī)生和患者支持珍稀瀕危藥材替代品，推動(dòng)傳統(tǒng)醫(yī)藥向生態(tài)友好轉(zhuǎn)型，實(shí)現(xiàn)保護(hù)瀕危物種與保障醫(yī)療需求雙贏局面。