星標(biāo)“醫(yī)工學(xué)人”，第一時(shí)間獲取醫(yī)工交叉領(lǐng)域新聞動(dòng)態(tài)~

長(zhǎng)期以來(lái)，人類大腦復(fù)雜的淋巴系統(tǒng)一直難以捉摸。這個(gè)遍布全腦的類血管通路網(wǎng)絡(luò)，負(fù)責(zé)腦脊液與腦間質(zhì)液的交換，從而支持營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的輸送和廢物的清除，特別是與阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)的蛋白質(zhì)聚集體的清除。然而，由于現(xiàn)有技術(shù)侵入性強(qiáng)、高度定制化且時(shí)間分辨率低，對(duì)人腦淋巴系統(tǒng)功能的連續(xù)測(cè)量一直充滿挑戰(zhàn)?！禢ature Biomedical Engineering》2025年5月27日發(fā)表的一項(xiàng)研究為我們展示了這一關(guān)鍵腦功能的檢測(cè)新途徑：一種非侵入性可穿戴設(shè)備，能夠連續(xù)測(cè)量人腦實(shí)質(zhì)電阻，并以此精準(zhǔn)追蹤淋巴功能。

1 大腦如何“清理垃圾”：

腦淋巴系統(tǒng)（glymphatic system）

腦淋巴系統(tǒng)是一個(gè)遍布全腦的血管周通路網(wǎng)絡(luò)，腦部周圍的腦脊液（CSF）通過(guò)該網(wǎng)絡(luò)與腦間質(zhì)液進(jìn)行交換，從而支持營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的分布和廢物的清除（如圖1a,b所示）。在動(dòng)物模型中，腦淋巴系統(tǒng)能夠清除淀粉樣蛋白 β、tau和 α-突觸核蛋白：

β-淀粉樣蛋白（Aβ）：與阿爾茨海默病密切相關(guān)

tau蛋白：異常聚集后可形成神經(jīng)纖維纏結(jié)

α-突觸核蛋白（α-synuclein）：與帕金森病等運(yùn)動(dòng)障礙疾病有關(guān)

此外，腦淋巴系統(tǒng)還被推測(cè)參與神經(jīng)遞質(zhì)（如乙酰膽堿、血清素、去甲腎上腺素）以及調(diào)節(jié)腦-體穩(wěn)態(tài)的神經(jīng)激素的體積傳輸（注：體積傳輸指的是神經(jīng)信號(hào)分子如神經(jīng)遞質(zhì)或激素，在腦組織液體環(huán)境中通過(guò)擴(kuò)散或流動(dòng)傳播，而不是通過(guò)突觸直接傳遞的過(guò)程）。

 圖1：淋巴功能與腦實(shí)質(zhì)電阻的動(dòng)態(tài)關(guān)聯(lián)。 

圖1a：淋巴液循環(huán)示意圖 淋巴功能涉及腦脊液沿著穿透動(dòng)脈周圍的血管周間隙流入，并與腦間質(zhì)液交換。這種流動(dòng)受動(dòng)脈搏動(dòng)、血管舒縮振蕩和同步神經(jīng)活動(dòng)的驅(qū)動(dòng)。

圖1b：調(diào)節(jié)淋巴功能的生理因素 來(lái)自嚙齒動(dòng)物生理學(xué)研究的數(shù)據(jù)表明，淋巴功能在心率降低、血管舒縮搏動(dòng)增加、EEG Beta波功率降低和EEG Delta波功率增加的條件下會(huì)增強(qiáng)。

圖1c 和 1d：清醒與睡眠狀態(tài)下的間質(zhì)空間與電流路徑 在清醒狀態(tài)下（圖1c），間質(zhì)空間狹窄且扭曲，形成高阻抗路徑，抑制淋巴流動(dòng)。此時(shí)，低頻電流主要通過(guò)間質(zhì)液的電阻路徑傳播，而高頻電流則能穿透細(xì)胞膜，通過(guò)總組織體積傳播。在睡眠狀態(tài)下（圖1d），液體從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到間質(zhì)空間，使間質(zhì)通路增寬，從而增強(qiáng)淋巴功能約60%。這種間質(zhì)通路的拓寬降低了低頻電流的阻抗，從而降低了測(cè)量到的介電色散。

圖1e：阻抗-頻率圖 該圖顯示了清醒和睡眠狀態(tài)之間介電色散的變化。腦實(shí)質(zhì)電阻的變化與介電色散的相對(duì)變化成反比。

圖1f：對(duì)比增強(qiáng)型MRI 靜脈注射釓基造影劑（GBCA）后的CE-MRI顯示，造影劑首先進(jìn)入腦脊液，然后進(jìn)入腦間質(zhì)（綠色），而血管區(qū)域在注射后立即增強(qiáng)（紅色）。MRI體素中的GBCA信號(hào)包含血液、腦脊液和腦間質(zhì)液中的造影劑。

2 實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腦實(shí)質(zhì)電阻的可穿戴設(shè)備

雖然腦淋巴系統(tǒng)被認(rèn)為是清除大腦有害代謝物、維持腦健康的關(guān)鍵機(jī)制，但人類對(duì)其在體內(nèi)的運(yùn)行機(jī)制仍了解有限。目前對(duì)腦淋巴功能的評(píng)估主要依賴增強(qiáng)MRI，既成本高、操作復(fù)雜，又僅限于少數(shù)具備高端設(shè)備的研究中心，缺乏一種標(biāo)準(zhǔn)化、可重復(fù)、便捷的檢測(cè)手段。這也使得基于腦淋巴功能進(jìn)行疾病干預(yù)與早期診斷的構(gòu)想，尚停留在理論階段。為此，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種可穿戴多模態(tài)設(shè)備，基于電阻抗譜（EIS）技術(shù)，通過(guò)頭皮電極陣列，實(shí)現(xiàn)對(duì)腦實(shí)質(zhì)電阻動(dòng)態(tài)變化的連續(xù)監(jiān)測(cè)。

電阻抗譜（EIS）是一種成熟的生物電技術(shù)，已廣泛應(yīng)用于體脂評(píng)估、腫瘤變化監(jiān)測(cè)、水腫檢測(cè)等醫(yī)學(xué)場(chǎng)景。其核心原理是在組織中注入交流電流，不同頻率的電流在組織內(nèi)的傳播路徑不同，從而反映細(xì)胞外與細(xì)胞內(nèi)液體分布的差異：低頻電流主要繞過(guò)細(xì)胞膜，僅流經(jīng)細(xì)胞外間隙；而高頻電流則能“穿透”細(xì)胞膜，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。這種隨頻率變化而發(fā)生的電響應(yīng)現(xiàn)象被稱為 β-介電彌散，其模式可揭示組織內(nèi)水分布的動(dòng)態(tài)變化。

研究團(tuán)隊(duì)提出，EIS 的這一本質(zhì)特性可被用來(lái)“聽(tīng)見(jiàn)”腦內(nèi)液體的細(xì)微變動(dòng)，尤其是在睡眠期間腦淋巴系統(tǒng)活躍運(yùn)作導(dǎo)致的液體轉(zhuǎn)移。由于顱內(nèi)體積總量恒定，頻率響應(yīng)的細(xì)微變化可被視為腦組織細(xì)胞外空間（即腦間質(zhì)液）體積變化的間接指標(biāo)，而這正是評(píng)估腦淋巴活性的關(guān)鍵窗口。

為實(shí)現(xiàn)這一想法，研究人員開(kāi)發(fā)了一款可穿戴腦阻抗監(jiān)測(cè)設(shè)備，能夠在 1kHz 到 256kHz 之間進(jìn)行高分辨率、多頻段的連續(xù)測(cè)量，誤差率控制在約 3%。該設(shè)備采用非傳統(tǒng)的四電極配置，并配備低阻抗、非極化電極以減少運(yùn)動(dòng)偽影；同時(shí)引入屏蔽電纜、抑制雜散電容干擾，并通過(guò)信號(hào)處理算法精確區(qū)分真實(shí)生物信號(hào)與噪聲。

這一技術(shù)平臺(tái)不僅在穩(wěn)定性和靈敏度上取得突破，更將腦淋巴功能的連續(xù)測(cè)量從影像學(xué)中心帶到了可穿戴設(shè)備層面，為理解睡眠、大腦清除與神經(jīng)退行性疾病之間的關(guān)聯(lián)打開(kāi)了全新通道。

圖2：研究設(shè)備的技術(shù)原理圖及其輸出信號(hào)。

圖2a：設(shè)備細(xì)節(jié)與傳感器布局 此圖展示了設(shè)備內(nèi)部的傳感器組件，包括Ag/AgCl燒結(jié)盤(pán)電極、慣性測(cè)量單元（IMU）和光電容積描記圖（PPG）傳感器。設(shè)備采用非傳統(tǒng)四電極阻抗配置和低阻抗、非極化電極，以確保高保真測(cè)量并減少運(yùn)動(dòng)偽影和噪聲。

圖2b：EEG數(shù)據(jù)示例 該圖顯示了來(lái)自參與者佩戴設(shè)備時(shí)記錄的腦電圖（EEG）數(shù)據(jù)，包括睡眠分期圖和周期圖，展示了睡眠階段的分布。

圖2c：EIS阻抗與電抗頻率圖 該圖揭示了睡眠期間介電色散的顯著變化，證實(shí)了設(shè)備在測(cè)量腦實(shí)質(zhì)電阻方面的能力。

圖2d：IPG呼吸和心率成分 阻抗體積描記圖（IPG）數(shù)據(jù)展示了呼吸和心臟活動(dòng)引起的阻抗變化。

圖2e：BCG數(shù)據(jù) 耳內(nèi)慣性測(cè)量單元（IMU）能夠檢測(cè)到彈道心動(dòng)圖中的心臟射血，其J峰標(biāo)志著主動(dòng)脈瓣的開(kāi)啟。

圖2f：PPG數(shù)據(jù) 光電容積描記圖（PPG）測(cè)量了耳部的脈搏傳導(dǎo)時(shí)間（PTT），提供了心血管功能的額外信息。

3 臨床研究揭秘腦電活動(dòng)與腦淋巴功能的關(guān)聯(lián)

為了驗(yàn)證該設(shè)備的性能，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了兩項(xiàng)臨床研究：基準(zhǔn)研究（Benchmarking Study）和復(fù)制研究（Replication Study）。這兩項(xiàng)研究均采用交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，參與者分別經(jīng)歷一晚自然睡眠和一晚清醒狀態(tài)。

 圖3：研究設(shè)計(jì)與參與者流程 

圖3a：基準(zhǔn)研究方案?；鶞?zhǔn)研究在佛羅里達(dá)大學(xué)精準(zhǔn)健康研究中心進(jìn)行，旨在明確腦實(shí)質(zhì)電阻 (Rp) 與腦淋巴功能之間的關(guān)系。研究包括夜間設(shè)備記錄、金標(biāo)準(zhǔn)多導(dǎo)睡眠圖（PSG）以及靜脈注射GBCA后的早晨CE-MRI，用于評(píng)估淋巴功能。在早晨，經(jīng)歷一夜睡眠剝奪的參與者有1.5小時(shí)的睡眠機(jī)會(huì)，而正常睡眠的參與者則保持清醒。

圖3b：復(fù)制研究方案。復(fù)制研究在華盛頓大學(xué)進(jìn)行，主要目的是確認(rèn)睡眠狀態(tài)對(duì)設(shè)備測(cè)量Rp的影響，并次要確認(rèn)Rp與睡眠階段、心率和EEG光譜帶功率之間的關(guān)聯(lián)。

圖3c：CONSORT研究流程圖 詳細(xì)展示了基準(zhǔn)研究和復(fù)制研究的參與者招募、數(shù)據(jù)質(zhì)量控制（QC）和最終納入分析的數(shù)據(jù)集情況。

這項(xiàng)臨床研究的主要結(jié)論是：

1、腦實(shí)質(zhì)電阻 (Rp) 的變化與睡眠/覺(jué)醒狀態(tài)密切相關(guān)： 在睡眠期間，Rp 會(huì)顯著降低并單調(diào)下降；而在清醒期間，Rp 則保持恒定或有所增加。

2、Rp 與淋巴功能相關(guān)： 較低的夜間 Rp 與更強(qiáng)的淋巴功能（通過(guò)對(duì)比增強(qiáng)型 MRI 測(cè)量的更高對(duì)比增強(qiáng)）顯著相關(guān)。

3、睡眠生理參數(shù)對(duì)淋巴功能的影響： 研究證實(shí)，較低的心率和較低的 Rp 預(yù)測(cè)了更大的對(duì)比增強(qiáng)。此外，EEG Beta 波功率的降低也預(yù)測(cè)了更大的腦實(shí)質(zhì)增強(qiáng)，而較高的 EEG Delta 波功率和較低的 Rp 則預(yù)測(cè)了腦實(shí)質(zhì)增強(qiáng)的減少（即更大的對(duì)比清除）。

這些發(fā)現(xiàn)共同表明，該無(wú)線設(shè)備測(cè)量的腦實(shí)質(zhì)電阻能夠有效追蹤人類的淋巴功能，并且淋巴功能的變化與睡眠階段、腦電圖活動(dòng)和心率等生理參數(shù)緊密關(guān)聯(lián)。

 圖4：睡眠與覺(jué)醒狀態(tài)下腦實(shí)質(zhì)電阻的變化 

圖4a：基準(zhǔn)研究的EEG睡眠圖和Rp變化 頂部顯示了基準(zhǔn)研究中夜間睡眠期間的平均EEG睡眠圖。底部顯示了該時(shí)期內(nèi)腦實(shí)質(zhì)電阻（Rp）的變化，清醒狀態(tài)下Rp保持恒定（紅色），而睡眠狀態(tài)下Rp逐漸下降（綠色）。

圖4b：復(fù)制研究的EEG睡眠圖和Rp變化 與基準(zhǔn)研究觀察到類似的趨勢(shì)。

圖4c：基準(zhǔn)研究中夜間與早晨的EEG和Rp變化 左側(cè)顯示了夜間和早晨期間的平均EEG睡眠圖。右側(cè)顯示了早晨清醒期間Rp逐漸增加（虛線紅色），而睡眠期間Rp逐漸下降（虛線綠色）。

4 研究的意義、局限性

自2012年腦淋巴系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，它迅速成為探索睡眠與認(rèn)知功能、以及阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病之間關(guān)系的研究熱點(diǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腦淋巴功能受年齡增長(zhǎng)、睡眠障礙、腦血管損傷和腦外傷等因素影響，功能受損會(huì)加速淀粉樣蛋白和tau蛋白的沉積。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，其功能障礙與多種神經(jīng)疾病存在遺傳和組織學(xué)上的關(guān)聯(lián)。然而，缺乏可用于人體的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)手段，長(zhǎng)期制約了其在疾病機(jī)制研究中的進(jìn)展。

本研究首次實(shí)現(xiàn)了人類腦淋巴功能的連續(xù)、非侵入式動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，并通過(guò)便攜設(shè)備支持在家庭環(huán)境中長(zhǎng)時(shí)間追蹤，為腦健康管理提供了全新工具。該技術(shù)有望用于阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的早期篩查、療效評(píng)估和疾病進(jìn)展監(jiān)測(cè)，助力精準(zhǔn)干預(yù)。同時(shí)，這項(xiàng)成果也為建立“腦健康新生命體征”奠定了基礎(chǔ)，推動(dòng)神經(jīng)科學(xué)與數(shù)字健康的深度融合。

當(dāng)然，本研究也存在一定局限性。雖然腦脊液內(nèi)注射的造影劑（GBCAs）增強(qiáng)MRI能提供更高信噪比和精細(xì)的腦淋巴圖像，但出于臨床安全性和規(guī)范考慮，本研究采用了靜脈注射方式，導(dǎo)致時(shí)間分辨率較低但空間分辨率較高。相比之下，本文所開(kāi)發(fā)的電阻抗設(shè)備雖空間分辨率較低，卻實(shí)現(xiàn)了對(duì)腦實(shí)質(zhì)阻抗的高時(shí)間分辨動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，成功捕捉了睡眠-覺(jué)醒狀態(tài)下的淋巴功能變化，并揭示了相關(guān)神經(jīng)生理驅(qū)動(dòng)機(jī)制。

方法學(xué)上的不足包括：未直接測(cè)量或控制驅(qū)動(dòng)腦淋巴運(yùn)輸?shù)膭?dòng)力因素，如血管舒縮振蕩、呼吸和心臟搏動(dòng)量。此外，兩項(xiàng)臨床研究設(shè)計(jì)存在差異：基準(zhǔn)研究中結(jié)合了增強(qiáng)MRI和金標(biāo)準(zhǔn)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（PSG），而復(fù)制研究?jī)H使用設(shè)備自帶的腦電信號(hào)，且兩者的受試者地域和年齡略有不同。盡管如此，經(jīng)調(diào)整后兩組數(shù)據(jù)在腦電和心率指標(biāo)上仍表現(xiàn)出良好一致性，驗(yàn)證了設(shè)備測(cè)量的穩(wěn)定性和可靠性。

END

撰文 | 張玉冰

編輯 | 王可豪

審核 | 醫(yī)工學(xué)人理事會(huì)