中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院聯(lián)合中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院、廣州國家實驗室、美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機構(gòu)，證實了腫瘤微環(huán)境中的免疫衰老是導(dǎo)致免疫治療耐藥的關(guān)鍵因素，并在動物模型和二期臨床試驗中證實了抗衰老藥物聯(lián)合免疫治療能顯著提升頭頸鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）患者治療響應(yīng)率，且能大幅降低毒副作用。相關(guān)研究成果近日發(fā)表于《自然-醫(yī)學(xué)》。

研究團(tuán)隊通過一項二期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，盡管新輔助化療聯(lián)合免疫治療在HNSCC患者中取得了47.9%的病理完全緩解率，但仍有部分患者對治療無響應(yīng)。這些無響應(yīng)患者的腫瘤微環(huán)境中存在明顯免疫衰老特征。其中，負(fù)責(zé)啟動免疫答應(yīng)的“初始力量”——CCR7+CD4+幼稚T細(xì)胞和維持長期免疫記憶的關(guān)鍵細(xì)胞——CD27+記憶B細(xì)胞比例顯著降低，T細(xì)胞受體、B細(xì)胞受體克隆多樣性下降，同時衰老標(biāo)志物表達(dá)升高。

團(tuán)隊構(gòu)建了免疫衰老相關(guān)基因集評分系統(tǒng)，證實無響應(yīng)患者的T細(xì)胞和B細(xì)胞具有更高的評分，并發(fā)現(xiàn)IGF1+巨噬細(xì)胞比例升高與CD4+幼稚T細(xì)胞減少呈負(fù)相關(guān)，揭示了免疫衰老是導(dǎo)致治療耐藥的關(guān)鍵機制。

為驗證干預(yù)策略，研究團(tuán)隊在多種動物模型中測試了抗衰老藥物聯(lián)合免疫治療的療效。在衰老小鼠模型中，與單用PD-1抑制劑或聯(lián)合化療相比，PD-1抑制劑聯(lián)合達(dá)沙替尼和槲皮素治療顯著減少了腫瘤病灶并延長了生存期。該聯(lián)合治療降低了腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞的衰老標(biāo)志物表達(dá)，同時增加了CD62L+CD44-CD4+幼稚T細(xì)胞比例。這一效果在早衰小鼠模型、膀胱癌和乳腺癌移植模型中同樣得到驗證。

基于前期研究結(jié)果，團(tuán)隊開展了首個抗衰老藥物聯(lián)合免疫治療的二期臨床試驗。24例可切除HNSCC患者在接受“替雷利珠單抗聯(lián)合達(dá)沙替尼和槲皮素”的新輔助治療后，33.3%達(dá)到主要病理緩解，其中包括16.7%的病理完全緩解率，顯著優(yōu)于歷史免疫單藥治療數(shù)據(jù)。

此外，該方案的3至4級治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率僅為4.2%，低于化療聯(lián)合免疫治療的51%。治療后患者腫瘤內(nèi)CCR7+幼稚T細(xì)胞增加，衰老標(biāo)志物表達(dá)降低，為這種創(chuàng)新聯(lián)合策略的臨床轉(zhuǎn)化提供了有力支持。

該研究首次系統(tǒng)揭示了免疫衰老在腫瘤免疫治療耐藥中的關(guān)鍵作用，并創(chuàng)新提出抗衰老藥物聯(lián)合免疫治療的策略。這一聯(lián)合方案不僅提高了病理緩解率，還大幅降低了與治療相關(guān)的副作用，展現(xiàn)出良好的轉(zhuǎn)化潛力。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41591-025-03873-7