隨著新冠肺炎（COVID-19）疫情在全球持續(xù)發(fā)展，迄今為止科學家們已將巨大的精力集中在潛在的治療策略上。當?shù)貢r間4月6日，國際學術(shù)期刊《自然》出版商Nature Publishing Group旗下的期刊Heredity（《遺傳》）在線發(fā)表文章指出，應(yīng)關(guān)注種族遺傳學中的“突變消融（mutational meltdown）”效應(yīng)在COVID-19治療方法探索中的作用，即研究能夠使病毒有害突變積累的方法，促進病毒種群的滅絕。

美國亞利桑那州立大學生命科學學院教授、遺傳學家Jeffrey D. Jensen與Michael Lynch在文中表示，對于新冠病毒而言，在患者人群中誘導(dǎo)突變消融的產(chǎn)生能夠促進消除病毒，有利于發(fā)現(xiàn)潛在治療方法。同時，利用種群遺傳學理論對于解決當前全球面臨的公共衛(wèi)生問題有重大作用。

Jensen團隊的實驗室（Jensen Lab）開發(fā)了用于描述和量化生物進化過程的理論和統(tǒng)計方法，通過分析實驗數(shù)據(jù)推動了解選擇性和適應(yīng)性效應(yīng)的潛在分布。

他們表示，此前的針對抗病毒藥物法匹拉韋（favipiravir）應(yīng)用于甲型流感治療的研究表明，低濃度下病毒存在潛在適應(yīng)性。但是，在較高濃度下，病毒突變以接近線性的速率積累，直到達到轉(zhuǎn)折點為止，在該轉(zhuǎn)折點處能觀察到突變的積累急劇增加，隨后病毒種群崩潰。

有害突變積累可導(dǎo)致病毒種群滅絕

所謂突變消融，是指在種群遺傳學領(lǐng)域，由于有害突變的積累，種群可能滅絕，這一過程此前已在理論上和實驗上被深入研究?？茖W家們指出，理解這種效果的關(guān)鍵是考慮自然選擇的功效。

從生物進化與遺傳學角度而言，因為存在更多的破壞而不是改善基因組功能的方法，絕大多數(shù)影響適應(yīng)性的新突變都是有害的而不是有益的。因此，如果增加突變率，則結(jié)果是對病毒有害的變體過量。

如果突變壓力足夠大，自然選擇將無法清除有害突變的輸入，因此這些變異可能會保留在種群中，甚至達到固定狀態(tài)。這種有害的負荷進一步限制了自然選擇清除其他變體的能力，從而允許更多有害的突變積累和修復(fù)，依此類推形成的雪球效應(yīng)可能導(dǎo)致種群最終滅絕。

作者們還指出，與靶向特定基因組區(qū)域的藥物機制相反，這種有害突變的輸入是全基因組效應(yīng)，在病毒所有功能必需的基因組區(qū)域上都注入了有害變異。

事實上，這一理論模型早在1990年代就已經(jīng)被科學家們掌握，他們認為，突變消融對于消除種群的作用取決于細胞種群的承受能力、種群的絕對增長率、突變的有害作用和突變率。

2019年，中國科學院北京基因組研究所呂雪梅研究組等團隊也曾發(fā)文稱，腫瘤生長中會積累大量對腫瘤細胞有害的突變，而腫瘤群體大小、有害突變速率（mutation rate）和突變效應(yīng)（mutational effect）決定了腫瘤群體存亡的命運。

Jensen等人表示，在這種模型下，如果有害突變的輸入足夠高，則繁殖個體的數(shù)量將下降，突變消融對于誘發(fā)患者體內(nèi)病毒種群的滅絕有積極作用。

法匹拉韋等治療方法與新冠病毒突變消融相關(guān)

研究人員提到了對新冠肺炎具有潛在療效的藥物法匹拉韋（favipiravir），它已被證明能抑制流感等病毒的RNA依賴性RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）。

值得特別指出的是，法匹拉韋用于治療甲型流感病毒（IAV）的體外研究表明，這種抑制劑存在與病毒突變消融模型的相關(guān)性。

據(jù)悉，法匹拉韋是治療流感的境外上市藥物，已于今年2月正式獲得國家藥監(jiān)局批準上市，成為疫情期間全國第一個批準上市的對新冠肺炎具有潛在療效的藥物。

“法匹拉韋”由日本富山化學工業(yè)株式會社（Toyama Chemical Co.,Ltd）研發(fā)，于1999年申請化合物專利，2014年獲日本的條件性許可并上市，用于流感的抗病毒治療，法匹拉韋是其商品名。

據(jù)日本NHK報道，由于擔心潛在副作用風險，2014年上市后，法匹拉韋一般只作為其他流感治療手段無效后的治療藥物進行使用。

今年2月15日，在國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制新聞發(fā)布會上，科技部生物中心主任張新民表示，針對其對于新冠肺炎療效的臨床試驗結(jié)果顯示，法匹拉韋具有較明顯的療效和較低的不良反應(yīng)。

根據(jù)2017年研究人員對于法匹拉韋和奧司他韋（Oseltamivir）在甲型流感治療中的聯(lián)合作用研究結(jié)果，病毒對藥物的抗性突變似乎實際上加速了種群下降，原因是病毒種群中相關(guān)有害變異的“搭便車（Hitchhiking）”效應(yīng)。

簡單來講，這一事實表明，在高于臨界突變率時，病毒的大量突變可能減輕有益突變之間的競爭，或者甚至可能關(guān)閉（病毒對藥物的）適應(yīng)過程。

作者們表示，法匹拉韋的臨床試驗結(jié)果表明，與其他經(jīng)過測試的藥物治療相比，其對于病毒的清除速度更快。但相比于經(jīng)過更深入研究的其對于消除甲型流感病毒的機制，新冠病毒存在大量生物學差異，需要進一步的體外研究以理解它的突變消融機制。

因此，盡管仍然需要探索許多關(guān)鍵問題，作者們認為，迄今為止的結(jié)果證明了在新冠病毒治療中誘導(dǎo)突變消融的潛在價值，同時突出了利用種群遺傳學理論解決相關(guān)公共衛(wèi)生問題的重要性。