原創(chuàng) 段唐海 檢驗醫(yī)學網(wǎng)

作者：段唐海

單位：武漢市第四醫(yī)院檢驗科

肝素和低分子肝素作為抗凝劑在臨床上應用廣泛，例如經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）、心腦血管外科手術、體外循環(huán)、血液透析、動靜脈導管留置等治療和操作。出血是肝素治療過程中最常見的并發(fā)癥。然而，少數(shù)患者在使用肝素抗凝治療時，出現(xiàn)以血小板計數(shù)降低、血栓形成、皮膚壞死為主要臨床表現(xiàn)的藥物不良反應，稱為肝素誘導的血小板減少癥（heparin-inducedthrombocytopenia，HIT）。HIT可引起致命性的血栓栓塞并發(fā)癥，包括肺栓塞、壞疽、急性心肌梗死及腦卒中等。HIT發(fā)病率為0.1%～5%，其中約50%的患者有合并血栓形成的風險，病死率高達10%～30%。由于HIT發(fā)病率并不低，死亡率卻很高，因此，能夠盡早診斷并及時處理尤為重要。

注射低分子肝素后出現(xiàn)下肢皮膚壞死

HIT分為兩種類型：Ⅰ型為非免疫介導的，無需停用肝素制劑，血小板即可自行恢復。Ⅱ型即目前文獻中和臨床上通常所說的HIT，為免疫介導的抗體反應。

患者在應用肝素類藥物后血小板被激活，產(chǎn)生血小板第4因子（PF4），PF4與肝素形成PF4-肝素復合物（PF4-H），PF4-H復合物激活免疫系統(tǒng)，誘導體內(nèi)產(chǎn)生抗PF4-H抗體（即HIT抗體）。HIT抗體主要類型為IgG（少量為IgM和IgA），與PF4-H結合形成大分子復合物IgG-PF4-H，能大量結合血小板表面特異性IgG抗體的受體（FcγRIIa），使血小板持續(xù)活化形成微血栓。同時，HIT抗體還可與血管內(nèi)皮細胞、單核細胞表面受體結合，釋放組織因子，激活凝血途徑，產(chǎn)生大量凝血酶，導致血管內(nèi)血栓形成。

HIT的診斷主要包括兩個方面：一是臨床可能性評估，最常用的方法為4T′s法，在初步判斷HIT的可能性、是否需要停用肝素類抗凝藥物、是否需要進一步行實驗室檢查方面非常重要。二是實驗室檢查，包括血小板計數(shù)、HIT抗體檢測和血小板功能試驗，是在臨床可能性評估基礎上進一步確診HIT的方法。

HIT診斷流程

一、4T′s評分

4T′s評分，即分別從血小板減少的程度（thrombocytopenia，T）、血小板減少出現(xiàn)的時間（timing，T）、血栓形成類型（thrombosis，T），以及是否存在其他導致血小板減少的原因（othercause，T）4個方面進行評分。每一項都有相應的分值，分值在6～8分之間為高度可能；在4～5分之間為中度可能；在0～3分之間為低度可能。如果為低度可能，基本可以排除HIT，如果為中度以上可能，則需要進行實驗室檢查進一步確診。4T′s評分雖然敏感性高，但是特異性低，常常導致HIT過度診斷。

二、血小板計數(shù)

血小板計數(shù)減少是HIT患者最主要的臨床表現(xiàn)，通常在肝素治療5～10天出現(xiàn)血小板計數(shù)下降超過基線值的50%（見于90%HIT患者），但很少低于20×109/L。所有接受肝素治療的患者在用藥前都應常規(guī)檢查全血細胞計數(shù)，在肝素應用過程中應復查血常規(guī)，及時觀察血紅蛋白含量（評估出血風險）和血小板計數(shù)（評估HIT風險）的變化。臨床上能夠引起血小板降低的因素很多，診斷HIT時需要與其他因素鑒別，例如：血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、免疫性血小板減少性紫癜（ITP）、藥物或感染所致的血小板減少、EDTA誘導的血小板假性減低、多種混雜因素所致的血小板減少等。

三、HIT抗體檢測

HIT抗體檢測包括混合抗體（IgG、IgA、IgM）和IgG特異性抗體檢測。HIT混合抗體診斷特異性較低，但敏感性較高，僅可用于排除診斷；IgG特異性抗體診斷的特異性高，在設定合理臨界值的基礎上，結合臨床評估可實現(xiàn)診斷。有條件的單位，對于中、高度臨床可能性（6～8分）患者，優(yōu)先檢測IgG特異性抗體。目前，已有商品化的HIT抗體檢測試劑盒，常用的檢測方法包括：酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）、微粒凝膠免疫測定（PaGIA）、側(cè)流免疫層析法（LFIA）和化學發(fā)光法（CLIA）等。ELISA無需特殊儀器設備，可在普通實驗室開展檢測，適合批量樣本的檢測。有研究結果顯示IgG特異性的化學發(fā)光法敏感性和特異性均較高，其診斷特異性優(yōu)于IgG特異性的ELISA法，能進一步提高疑似患者的診斷準確性。

四、血小板功能試驗

血小板功能試驗主要檢測血小板的聚集、活化及脫顆粒情況。這一檢測手段因為關注的是活化的血小板功能，所以特異性和靈敏性均很高。常用的方法有碳14-血清素釋放試驗（5-羥色胺釋放試驗）（SRA）和肝素誘導的血小板活化試驗（HIPA）等。SRA因極高的敏感性及特異性，被視為HIT診斷的“金標準”。然而該實驗操作復雜耗時，且需要使用放射性同位素以及健康人捐獻的血小板，目前僅有極少數(shù)實驗室可開展檢測。

HIT患者一經(jīng)診斷或高度懷疑應立即停用肝素類藥物，及早進行替代性抗凝治療，可選用阿加曲班、比伐蘆定、磺達肝癸鈉、重組水蛭素等。HIT患者雖然血小板減少，但是出血風險很小。因此，不建議預防性輸注血小板，以免增加血栓風險。然而，對于血小板嚴重減少的HIT患者或者在出血風險極高的介入性操作期間，可在有效監(jiān)測的前提下，適當輸注血小板。此外，血漿置換可以緩解臨床癥狀，降低血栓風險。

肝素作為抗凝劑在臨床上發(fā)揮重要作用，隨著臨床對肝素的認識逐漸深入，HIT因其具有很高的致殘率和死亡率逐漸受到重視。由于HIT風險評分系統(tǒng)的陽性預測價值仍不高，國內(nèi)開展HIT抗體檢測的臨床實驗室不多，血小板功能試驗受諸多條件限制，HIT仍然是一個極具挑戰(zhàn)性的臨床問題。這就需要臨床醫(yī)生和我們檢驗人員積累經(jīng)驗，突破壁壘，讓HIT的診治更加規(guī)范、及時。

【參考文獻】

[1] SalterBS，WeinerMM，TrinhMA，etal. Heparin-Induced Thrombocytopenia: A Comprehensive ClinicalReview. J Am Coll Cardiol，2016，67(21)：2519-2532.

[2] NaglerM，BakchoulT. Clinical and laboratory tests for the diagnosis of heparin-inducedthrombocytopenia. Thromb Haemost, 2016，116(5)：823-834.

[3] CukerA，ArepallyGM，ChongBH，etal. American Society of Hematology 2018 guidelines for management ofvenous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. BloodAdv，2018，2(22)：3360-3392.

[4] 許俊堂，李為民，門劍龍，等.肝素誘導的血小板減少癥中國專家共識(2017).中華醫(yī)學雜志，2018，98(06)：408-417.

[5] 范慶坤，張真路.如何面對肝素誘導血小板減少癥診斷的困惑.中華檢驗醫(yī)學雜志，2019，(04)：227-231.

[6] 龔娟妮，楊媛華，李積鳳，等.肝素誘導的血小板減少癥——識別與處理.中國醫(yī)刊，2016，51(04)：13-16.

編輯：Bling 審校：Rose

閱讀原文