原創(chuàng) 奇點(diǎn)糕 奇點(diǎn)網(wǎng) 來(lái)自專輯新冠病毒研究進(jìn)展

北京新發(fā)地相關(guān)的疫情才剛剛告一段落，新疆和大連就又出現(xiàn)了疫情。雖然奇點(diǎn)糕對(duì)國(guó)內(nèi)抗疫的能力非常有信心，相信這兩波疫情也能迅速得到控制，但也許正如專家說(shuō)的那樣，在特效藥或疫苗真正成功之前，疫情也許還會(huì)再發(fā)。

但特效藥和疫苗的研發(fā)，并不是能一舉實(shí)現(xiàn)的事情，探索過(guò)程中走彎路，甚至是遭遇失敗都很正常。找到原因、繼續(xù)探索、解決問(wèn)題，這些才是真正重要的事。

今天的《自然》上，分別刊登了德國(guó)和法國(guó)科學(xué)家的兩項(xiàng)最新研究成果：曾經(jīng)被認(rèn)為有望治療新冠肺炎，甚至被一些政要捧上神壇的抗瘧藥氯喹和羥氯喹，并不能在預(yù)防或治療新冠肺炎當(dāng)中發(fā)揮作用！

德國(guó)科學(xué)家在研究中發(fā)現(xiàn)，人體的肺上皮細(xì)胞中存在一種名為TMPRSS2的蛋白酶，這種酶對(duì)新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）進(jìn)行處理，是新冠病毒入侵細(xì)胞的關(guān)鍵，而此前實(shí)驗(yàn)中選擇的腎細(xì)胞系，并沒(méi)有TMPRSS2這種蛋白酶。

而氯喹/羥氯喹體現(xiàn)“抗病毒作用”，是因?yàn)槟I細(xì)胞中存在另一種可以處理新冠病毒S蛋白的CatL酶，它的功能會(huì)受到細(xì)胞pH值的影響。氯喹/羥氯喹正是通過(guò)調(diào)節(jié)pH值限制了CatL酶的功能，從而間接抑制新冠病毒的入侵[1]。

而法國(guó)科學(xué)家進(jìn)行的靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)則顯示，不管使用劑量、使用時(shí)機(jī)如何，羥氯喹都不能起到降低病毒載量、改善臨床癥狀，預(yù)防或治療新冠肺炎的效果，這同樣推翻了此前細(xì)胞層面研究的結(jié)論[2]。

尋找治療新冠肺炎的特效藥，確實(shí)不容易啊，但奇點(diǎn)糕似乎隱約聽(tīng)到了大洋彼岸傳來(lái)的啪啪打臉聲……咳咳，還是來(lái)看看這兩項(xiàng)研究，為什么宣判了氯喹/羥氯喹無(wú)效吧。

近期對(duì)全球新冠疫情關(guān)注比較多的讀者應(yīng)該清楚，隨著一系列的臨床試驗(yàn)宣告無(wú)效，甚至在治療過(guò)程中出現(xiàn)了安全性問(wèn)題，世衛(wèi)組織以及美國(guó)FDA等權(quán)威機(jī)構(gòu)，都紛紛叫停了氯喹/羥氯喹在治療新冠肺炎方面的應(yīng)用。

但是在疫情之初，確實(shí)有不少基礎(chǔ)研究提示這兩種抗瘧藥可能存在治療作用。比如中科院武漢病毒所在2月4日發(fā)表的論文，就同時(shí)提及了瑞德西韋和氯喹，在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)揮了抗病毒效果。這篇論文的在線訪問(wèn)量，都已經(jīng)突破100萬(wàn)了[3]。

臨床試驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果截然相反，問(wèn)題到底出在了哪里？細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中使用的細(xì)胞類型，可能是原因之一。像中科院武漢病毒所的研究中，使用的是非洲綠猴腎細(xì)胞系（Vero E6 Cells），這類細(xì)胞和人體肺上皮細(xì)胞肯定是有一些差異的。

新冠肺炎容易感染特定的細(xì)胞類型，這也是共識(shí)了

（圖片來(lái)源：Pixabay）

本次研究中，德國(guó)靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究中心的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，Vero細(xì)胞中并不存在對(duì)新冠病毒感染至關(guān)重要的TMPRSS2蛋白酶。此前這支團(tuán)隊(duì)就發(fā)現(xiàn)，TMPRSS2蛋白酶對(duì)新冠病毒S蛋白的活化，是新冠病毒結(jié)合ACE2，侵入人體細(xì)胞的前提[4]。

如果讓Vero細(xì)胞表達(dá)了TMPRSS2蛋白酶，那么氯喹對(duì)抑制新冠病毒入侵細(xì)胞的作用就幾乎消失了。德國(guó)科學(xué)家們又在高表達(dá)TMPRSS2的人體Calu-3肺細(xì)胞系中做了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)氯喹確實(shí)不能阻止新冠病毒感染這些肺部細(xì)胞。

氯喹濃度上去了，照樣不能預(yù)防感染

那氯喹對(duì)Vero細(xì)胞的保護(hù)作用是怎么來(lái)的？進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)顯示，Vero細(xì)胞中的組織蛋白酶L（CatL），作用與TMPRSS2類似，可以處理新冠病毒S蛋白。氯喹/羥氯喹影響細(xì)胞的pH值，抑制了CatL的功能，就間接阻止了新冠病毒入侵[5]。

德國(guó)研究團(tuán)隊(duì)在論文中表示，本次實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)論還需要在肺原代細(xì)胞中再次證實(shí)，但基于目前結(jié)果，氯喹/羥氯喹確實(shí)無(wú)法在肺部發(fā)揮抗病毒作用。研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)也指出，在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中選擇更接近呼吸系統(tǒng)上皮細(xì)胞的細(xì)胞系是非常重要的。

《自然》發(fā)表的另一篇論文中，由巴黎-薩克雷大學(xué)團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜的法國(guó)科學(xué)家們，則是從靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)角度作了研究。羥氯喹的靈長(zhǎng)類研究數(shù)據(jù)非常有限，而預(yù)防和治療新冠肺炎的臨床試驗(yàn)接連失利，也讓細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果搖搖欲墜[6-7]。

法國(guó)科學(xué)家們研究的第一部分也用到了Vero細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)顯示，羥氯喹在Vero細(xì)胞中起到的抗病毒作用，同樣不能轉(zhuǎn)化到更貼近人體真實(shí)情況的重建人呼吸道上皮細(xì)胞中。

而為了全面評(píng)價(jià)羥氯喹的作用，研究的第二部分設(shè)計(jì)了足足五種不同的使用方案，包括在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物食蟹猴感染新冠病毒后1天，高劑量/低劑量用藥、感染后5天低劑量用藥、感染后1天同時(shí)使用羥氯喹+阿奇霉素，以及在感染前預(yù)防性用藥。

但不管用藥方案和使用時(shí)機(jī)如何，羥氯喹都沒(méi)能降低食蟹猴體內(nèi)的病毒載量，也沒(méi)有起到改善臨床癥狀，或者是預(yù)防病毒感染的作用。所以研究結(jié)論總結(jié)起來(lái)就一句話：治療或預(yù)防新冠肺炎，羥氯喹不頂用啊。

不過(guò)在實(shí)驗(yàn)當(dāng)中，食蟹猴的臨床癥狀并不明顯，大概是毒株毒力較弱吧

不過(guò)就在昨天，耶魯大學(xué)的一位教授竟然振振有詞地表示，如果美國(guó)“及早廣泛使用羥氯喹，可以挽救7.5-10萬(wàn)人的生命”，而科學(xué)界一系列證明羥氯喹無(wú)效的研究，都是“基于政治目的的宣傳戰(zhàn)”。

奇點(diǎn)糕琢磨著，對(duì)無(wú)數(shù)的研究鐵證都視而不見(jiàn)，這位教授應(yīng)該和某兩位大國(guó)總統(tǒng)有不少的共同語(yǔ)言……抗擊新冠肺炎就應(yīng)該讓科學(xué)說(shuō)了算，至于裝睡的人，叫不醒也沒(méi)辦法唄。

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參考資料：

1.Hoffmann M, M?sbauer K, Hofmann-Winkler H, et al. Chloroquine does not inhibit infection of human lung cells with SARS-CoV-2 [J]. Nature, 2020.

2.Maisonnasse P, Guedj J, Contreras V, et al. Hydroxychloroquine use against SARS-CoV-2 infection in non-human primates [J]. Nature, 2020.

3.Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro[J]. Cell Research, 2020, 30(3): 269-271.

4.Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor [J]. Cell, 2020, 181(2): 271-80.e8.

5.Rolain J M, Colson P, Raoult D. Recycling of chloroquine and its hydroxyl analogue to face bacterial, fungal and viral infections in the 21st century[J]. International Journal of Antimicrobial Agents, 2007, 30(4): 297-308.

6.Boulware D R, Pullen M F, Bangdiwala A S, et al. A randomized trial of hydroxychloroquine as postexposure prophylaxis for Covid-19[J]. The New England Journal of Medicine, 2020.

7.Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational study of hydroxychloroquine in hospitalized patients with Covid-19[J]. The New England Journal of Medicine, 2020.

頭圖來(lái)源：Pixabay

本文作者 | 譚碩

原標(biāo)題：《《自然》雙重磅：實(shí)錘了，氯喹和羥氯喹不抗新冠！德法兩團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，人肺細(xì)胞與實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞有較大差異，沒(méi)有氯喹發(fā)揮作用的蛋白丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)》

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